免疫检查点抑制剂为广泛期小细胞肺癌的治疗带来鼓舞人心的进步，不仅重塑了一线治疗策略，也开辟了未来探索的广阔空间。
编者按：免疫检查点抑制剂为广泛期小细胞肺癌的治疗带来鼓舞人心的进步，不仅重塑了一线治疗策略，也开辟了未来探索的广阔空间。在本文中，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授作为阿得贝利单抗III期注册临床研究CAPSTONE-1研究分中心PI，结合本中心的病例，分析了免疫治疗在小细胞肺癌的研究进展以及未来研究应考量的因素。
陈公琰教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院一级主任医师教授
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学会小细胞肺癌专委会副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家成员
中国抗癌协会肿瘤微循环专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常委
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国胸部肿瘤协作组织(C-TONG)成员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
黑龙江省医学会肺癌分会主任委员
黑龙江省医学会呼吸肿瘤联盟主席
黑龙江省抗癌协会理事
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员
我国是世界第一肺癌大国，小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%~20%。SCLC分为局限期和广泛期，其中广泛期患者约占SCLC的70%。请您描述广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的当前治疗现状，未来应如何改善这类人群的治疗手段和患者结局？
陈公琰教授：肺癌是世界上发病率和死亡率最高的一种恶性肿瘤。在全世界范围内，每年新发肺癌人数在180万左右，死亡人数大约为160万。肺癌在我国也是发病率和死亡率最高的一种恶性肿瘤，每年新发病例大约为80万左右，死亡人数在60万左右。
小细胞肺癌约占全部肺癌的15%-20%，其具有侵袭性强、发现时多数伴有转移、生存期较短的特征。相较于肺腺癌、肺鳞癌等其他病理类型，近40年来小细胞肺癌治疗药物的研发进展缓慢，患者生存获益改善甚微。小细胞肺癌目前还延用美国退伍军人学会的分期方法，分为局限期和广泛期。多数SCLC患者确诊时已是广泛期，能手术的患者大约只有10%，大部分患者在初始治疗时的治疗手段只有放化疗，接受手术的患者通常需要术后辅助放化疗。卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷或伊立替康的化疗方案是近半个世纪来ES-SCLC的标准治疗方案。
免疫治疗时代下，PD-1/PD-L1抑制剂在多个肿瘤领域里捷报频传，显著改善患者预后，为患者带来了长生存希望。在小细胞肺癌治疗领域，IMpower133研究和CASPIAN研究显示相比单用化疗，阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗都可以为ES-SCLC患者带来约12个月的总生存期（OS）获益，基于两项研究的阳性结果，这两个药物率先被美国FDA批准用于治疗一线ES-SCLC，并写入NCCN和CSCO等多个指南。2022年5月我国民族制药企业恒瑞医药自主研发的人源化PD-L1单克隆抗体——阿得贝利单抗，其III期注册临床研究CAPSTONE-1研究发表于国际顶尖杂志《柳叶刀·肿瘤学》，CAPSTONE-1研究是阿得贝利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机双盲多中心的III期临床研究，国内共有47家中心参与，入组人群100%为中国患者。CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组的中位OS达15.3个月（HR=0.72；p＝0.0017），显著优于化疗组，降低28%的死亡风险，中位无进展生存期（mPFS）达到5.8个月，显著降低疾病进展或死亡风险33%。在安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗组和对照组的不良反应发生率相当，显示该联合方案具有良好可控的安全性。CAPSTONE-1研究结果再一次证实了PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的价值和地位，这一研究结果或将改写中国ES-SCLC患者的治疗格局。
除了疗效和安全性，药物经济学也是临床重要的考量因素。IMpower133研究和CASPIAN研究使用的阿替利珠单抗和度伐利尤单抗是进口药物，价格昂贵，对国人来说经济负担是一个挑战；而阿得贝利单抗是我国首个自主研发一线治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂，在为患者带来生存获益的同时，更符合我国药物经济学现状，能使我国更多患者买得起、用得上，从而增强了药物的可及性。
此外，TIGIT、LAG-3等新型免疫抑制剂也是近年来临床研究探索的热点，这些后起之秀在提升小细胞肺癌治疗获益方面未来可期。
在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位OS达15.3个月，2年生存率达31.3%。本病例的生存时间亦超过3年。这一生存数据对于小细胞肺癌患者有何临床意义？
陈公琰教授：ES-SCLC患者的预后往往较差，既往治疗方案有限，在治疗方案以化疗为主的时代，患者的生存期只有8-10个月左右。随着PD-L1抑制剂的获批应用，ES-SCLC患者的中位OS首次超过一年。在2022 AACR首次公布结果、随后登上《柳叶刀·肿瘤学》的CAPSTONE-1研究再次刷新了PD-L1抑制剂在ES-SCLC中的生存数据：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的中位OS达15.3个月，并且2年生存率达31.3%，是对照组的近两倍（化疗组的2年OS率为17.2%），这意味着阿得贝利单抗联合化疗使近1/3的患者存活2年，取得飞跃式提升。CAPSTONE-1研究的结果证明了阿得贝利单抗联合化疗可为中国ES-SCLC患者带来了长生存获益。
CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合化疗的免疫相关不良反应（irAE）的发生率仅27.8%，≥3级irAE发生率均不超过1.8%。在临床工作中，免疫治疗安全性是医生关注的关键因素。请您结合CAPSTONE-1的安全性数据以及本病例经历的不良反应，谈一谈安全性更优的免疫检查点抑制剂在临床的应用价值。
陈公琰教授：疗效与安全性犹如硬币的正反面，是评价药物的两个重要指标，让患者活得更长、活得更好是临床治疗追求的目标。免疫疗法为小细胞肺癌带来了长生存希望，使越来越多的患者生存时间超过2年或3年，但同时irAE也是临床医生关注的重点，安全性好也是免疫检查点抑制剂长期应用的关键。
阿得贝利单抗在首项III期注册临床研究CAPSTONE-1研究中显示其兼具疗效优异和安全性良好的优势：试验组的中位OS延长到15.3个月，2年OS率接近三分之一；irAE发生率仅为27.8%，主要是甲状腺功能异常、肝功能指标异常等，更受关注的≥3级irAE发生率均低于1.8%。作为一种免疫检查点抑制剂，更低的irAE也解决了医生用药时的后顾之忧，有效减轻了患者和家属的心理压力。
随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，我们对irAE的认识越来越清楚，对irAE的处理也愈加成熟。irAE管理的关键在于早发现、早诊断和早干预。期待国产原研药物阿得贝利单抗尽快进入临床，惠及更多的SCLC患者。
该患者从2019年5月入组至今，仍然是部分缓解（PR）的状态，生存获益明显，请您谈谈阿得贝利单抗联合化疗的治疗方案给患者带来的疗效及该方案的安全性
陈公琰教授：为了更好地平衡免疫治疗的有效性与安全性，重要的是进行个体化管理，根据患者个体状态选择更合适的治疗方式。
免疫治疗作为一种增强机体免疫功能、关闭免疫逃逸信号、恢复自身免疫T细胞杀伤力的治疗方式，具有独特的“生存拖尾效应”。例如，国产原研PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的中位OS均超过2年，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期CAPSTONE-1研究也显示接近1/3的患者OS超过2年。这则病例报告显示，患者在完成第一周期免疫联合化疗治疗后达到PR状态，3年后依然存活，疗效仍为PR，体现了免疫疗法的长拖尾效应。
在用药安全性方面，目前还没有明确的预测免疫治疗获益的指标或生物标志物，医生可根据用药前的生化检查、脏器功能检查结果来排除不适合免疫治疗的人群，并在治疗过程中定期检查和随访，按照监测、预防、评估、诊断、治疗的管理策略，做到对irAE早发现、早沟通和早处理。临床医生对irAE大可不必畏之如虎，当然也不能掉以轻心。对于一些特殊人群，比如高龄、ECOG PS评分差、有自身免疫性疾病的患者等，我们要具体问题具体分析，与患者充分地沟通，告知不同诊疗方案的风险。在遵从患者意愿的前提下，选择是否使用免疫治疗，做到在诊疗过程中平衡好疗效与安全性的关系，从而使治疗获益最大化和风险最小化。
这则病例对于广泛期小细胞肺癌的治疗有哪些启发，请您分享一些心得体会。
陈公琰教授：我院是CAPSTONE-1研究分中心之一，这位广泛期小细胞肺癌患者经过初筛符合纳入标准，2019年5月正式进入CAPSTONE-1研究，接受阿得贝利单抗联合化疗4-6周期，随后接受阿得贝利单抗维持治疗35个周期。在完成免疫联合化疗方案的第一个周期后，最佳疗效为PR。截止2022年9月，患者已经存活三年多，依然处于PR的状态，而且生活质量良好，没有明显的不适。主要不良反应是用药两个周期之后出现的贫血和白细胞降低，经过对症处理之后，患者很快恢复正常。通过这则病例，我们看到阿得贝利单抗联合化疗的疗效可观，患者对于不良反应的耐受性非常好。
从阿得贝利单抗的抗体选择中可以看到，其整体抗体研发思路是为了追求更纯净的抗体。药物研发应关注疗效与安全性的双赢，重视疗效，更重视安全性，让患者对药物能欣然接受，让医生可以放心用药。在当前免疫治疗产品越来越丰富的情况下，患者更需要疗效卓越、安全性佳的双优+选择，CAPSTONE-1临床研究显示阿得贝利单抗可实现“鱼与熊掌兼得”。我们对阿得贝利单抗在真实世界中的应用结果也拭目以待，希望能够进一步验证临床研究中的疗效和安全性，为中国的小细胞肺癌患者提供一个双优+的新选择。
CAPSTONE-1研究的成功进一步增强了人们对免疫疗法用于ES-SCLC一线治疗的信心，也打破了中国小细胞肺癌免疫治疗长期被国外药物垄断的窘境，让中国患者拥有了更多的治疗选择。阿得贝利单抗作为民族原研创新药物，无论是在性价比、药物可及性还是慈善政策方面都较国外药物有更大优势。我们对阿得贝利单抗有充分的信心，期待该药物早日上市。
【病例分享】
基本信息
患者为62岁女性。2018年12月无明显诱因出现咳嗽、咳白色泡沫样痰，伴胸闷气短，胸部疼痛。2019年2月25日自觉咳嗽加重，痰中带鲜红色血丝。2019年4月3日于当地医院行胸腔CT示：左肺上叶占位性病变，纵膈淋巴结肿大、融合，考虑周围型肺癌并阻塞性肺炎，伴随纵膈淋巴结转移。4月17日患者自觉声音嘶哑、吞咽困难饮水呛咳。
患者无明显阳性体征，ECOG评分为1分。既往体健，吸烟40年，10支/日，无饮酒史。无肿瘤家族史。
辅助检查
CT检查显示肺门附近出现密度不均匀、形态不规则的软组织肿块。
头部MRI、骨ECT、浅表淋巴结超声、腹部超声无异常。
CT引导下肺穿刺显示，病理(左肺)小细胞肺癌。结合免疫酶标，符合小细胞肺癌。
诊断
左肺上叶小细胞癌，纵膈多发淋巴结转移，左侧胸腔积液，心包积液。疾病分期：广泛期。
治疗过程
这位患者入组CAPSTONE-1研究，这是一项采用阿得贝利单抗联合依托泊苷+卡铂对比安慰剂联合依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。
2019-05-02始行诱导治疗，治疗方案为阿得贝利单抗（20 mg/kg d1）联合化疗（依托泊苷100 mg/m2 d1-3，卡铂AUC=5 d1）（根据揭盲结果），Q3W；
2019-09-03始行阿得贝利单抗（20mg/kg d1）维持治疗35周期。
疗效评价
2019-08-12治疗1周期（3周），最佳疗效点为PR。
2019-11维持治疗3周期后（5个月）：头部MRI、骨ECT、浅表淋巴结超声、腹部超声无异常。
2022-09维持治疗3年，肿瘤持续缓解。
不良反应
贫血
发生时间：2019年7月2日（2周期后，I级）；7月13日（3周期后，I级）；8月2日（4周期后，II级）；8月16日（5周期后，I级）。处理方式：口服生血宝。转归：恢复正常范围。
白细胞降低
发生时间：2019年6月6日（应用1周期后）。处理方式：短效生白针。转归：恢复正常。
病例小结及治疗体会：这项研究在广泛期小细胞肺癌人群中探索了免疫联合化疗方案。本病例表明阿得贝利单抗联合化疗在SCLC人群中可能存在的不良反应为贫血和白细胞降低，考虑到化疗药物自身亦存在骨髓抑制作用，故此不良反应可能与化疗药物相关。阿得贝利单抗的总体安全性较好。