在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗时代，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著延长了晚期突变患者的生存期，但获得性耐药仍是临床亟待突破的瓶颈。人表皮生长因子受体3（HER3）因其在耐药机制中的核心枢纽作用，长期被视为极具潜力的治疗靶点，但受限于特殊的受体生物学特性，全球研发屡遭波折。
编者按：在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗时代，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著延长了晚期突变患者的生存期，但获得性耐药仍是临床亟待突破的瓶颈。人表皮生长因子受体3（HER3）因其在耐药机制中的核心枢纽作用，长期被视为极具潜力的治疗靶点，但受限于特殊的受体生物学特性，全球研发屡遭波折。
徐崇锐教授在2026 ESMO现场作口头报告
2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由广东省人民医院吴一龙教授团队领衔的HERON-Lung01研究（LBA72）以优选口头报告形式重磅公布，并同步登顶国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）主刊。该研究评估了我国自主研发HER3抗体药物偶联物（ADC）瑞康芦泽妥塔单抗（SHR-A2009）在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC中的疗效与安全性。本文旨在深度剖析该研究的核心循证证据，共同探讨HER3靶向治疗的临床转化价值与未来演进方向。
HERON-Lung01研究成果同步发表于The Lancet
直面耐药瓶颈：EGFR-TKI耐药后的未竟之需
异质性主导的耐药机制致使精准靶向受限
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）主要的致癌驱动因素，在亚洲肺腺癌人群中的发生率约为50%[1]。第三代EGFR-TKI作为标准一线治疗，显著延长了该人群的生存期[2]。然而，获得性耐药不可避免，患者在接受EGFR-TKI治疗后的中位无进展生存期（PFS）通常仅为9～15个月[1]。其耐药机制由靶点依赖性突变、旁路激活及组织学转化等多重因素驱动，表现出高度的时空异质性[2-3]。此外，仍有约30%至50%的耐药患者具体分子机制尚不明确[4]。复杂的旁路网络与未知的逃逸机制，使得基于单一基因分型的靶向干预难以全面覆盖耐药人群
现有策略的疗效局限与安全性考量
针对高度异质的耐药群体，传统含铂双药化疗的临床获益有限，中位PFS仅为4至5个月，且伴随显著的系统性毒性[5]。近年来，双特异性抗体联合化疗方案，以及靶向TROP2等新型抗体药物偶联物（ADC）虽在一定程度上提升了后线治疗的疗效，但往往伴随严重不良事件（SAEs）的增加及给药复杂性的挑战[2、6]。现有治疗策略表明，临床亟需一种不依赖特定基因突变状态、且能够兼顾强效抗肿瘤活性与优异安全窗的新型单药递送策略。
探寻HER3破局之路：ADC技术的机制突围与早期临床局限
锚定耐药逃逸关键靶点：HER3的高表达特征与内化优势
人表皮生长因子受体3（HER3）在非小细胞肺癌（NSCLC）中广泛表达（表达率超过80%），且与肿瘤转移进展及不良预后密切相关[2]。从分子结构分析，HER3由于缺乏内在激酶活性，必须与EGFR或HER2形成异源二聚体方能激活下游促生存通路[6]。在EGFR-TKI的持续治疗压力下，肿瘤细胞表面的HER3表达及内化会显著上调，成为逃逸靶向药物抑制的核心代偿机制[2]。
对此，吴一龙教授指出，正是由于HER3依赖异源二聚体发挥作用的特性，导致传统的信号阻断策略难以奏效；因此，针对HER3的研发逻辑必须向“精准药物递送受体”转变。ESMO大会该研究的特邀讨论嘉宾，瑞典卡罗林斯卡大学医院Simon Ekman教授对此表示认同，并强调HER3在肿瘤细胞表面极高的内化效率，使其能够跨越高度异质的耐药机制，实现不依赖特定基因突变的广谱抗肿瘤活性。
跨越单抗阻断的临床挫折：ADC精准递送机制的转化验证
早期针对HER3的研发多聚焦于单克隆抗体，由于HER3的致癌作用高度依赖受体的二聚化，单纯阻断HER3配体结合往往不足以切断复杂的信号传导，导致单药治疗疗效受限[6]。ADC技术的转化应用打破了这一困境。通过将高毒性载荷偶联至抗体，ADC不再依赖对HER3激酶活性的抑制，而是利用其内吞特性将细胞毒药物释放于肿瘤细胞内，从机制上成功克服了HER3的成药难题[6]。
直面早期研发的临床局限：国际同靶点ADC的疗效与安全性挑战
全球首款HER3 ADC（HER3-DXd）的确证性III期研究（HERTHENA-Lung02）揭示了早期设计的临床局限性。结果显示，该药虽达到统计学主要终点，但绝对生存获益有限，且未能转化为总生存期（OS）的显著改善；同时，其治疗窗较窄，治疗相关不良事件发生率较高，尤其是间质性肺病（ILD）等潜在致死性不良反应，严重限制了临床应用[7]。吴一龙教授强调，面对早期研究的挫折，研发界必须对ADC进行实质性分子改造，包括增强靶向特异性、稳定连接子以减少脱靶毒性及优化载荷特性。
重塑分子结构设计：瑞康芦泽妥塔单抗实现“强效杀伤”与“安全耐受”的精准平衡
精准的载荷选择与连接子优化：确立高效低毒的基础
我国自主研发的瑞康芦泽妥塔单抗（SHR-A2009），基于早期设计的局限进行了针对性结构优化。该药由全人源抗HER3免疫球蛋白G1（IgG1）单抗、可裂解连接子与高膜渗透性拓扑异构酶I抑制剂载荷偶联而成[2]。临床前研究显示，该载荷具有更强的体外细胞毒活性，其高膜通透性支持强效旁观者杀伤效应，能有效清除靶点低表达或阴性的异质性肿瘤细胞[2]。吴一龙教授指出，可裂解连接子的稳定性设计有效减少了毒素提前脱落，从机制上规避了脱靶副作用。
核心创新：DAR=4的理性取舍与治疗窗的重塑
在ADC的设计中，药物抗体比（DAR）直接决定了药物的有效性与安全性。不同于同类药物（如HER3-DXd）采用的DAR=8设计，瑞康芦泽妥塔单抗在研发阶段创新性地将DAR精准优化为4[2]。旨在追求抗肿瘤活性与系统耐受性的最佳平衡。Simon Ekman教授指出，通过高通透性载荷与DAR=4的组合，该药在分子层面实现了活性与耐受性的平衡，为其低毒性表现奠定了药理学基础。基于上述优化，瑞康芦泽妥塔单抗展现出差异化的药理学特征，以期在临床中实现强效杀伤与安全耐受的统一。
2026 ESMO现场，Simon Ekman教授作为特邀讨论嘉宾进行研究点评
临床循证确证：HERON-Lung01研究打破疗效瓶颈，实现生存获益与安全耐受的双重跨越
立足真实世界特征的研究设计：聚焦高比例难治性人群
HERON-Lung01研究是一项在中国62个中心开展的随机、开放标签、III期试验（NCT06671379），共纳入498例携带EGFR敏感突变、在EGFR-TKI治疗期间或之后进展的非鳞状NSCLC患者。作为该研究的主要研究者，吴一龙教授指出，由于中国临床实践与欧美存在差异，本研究制定了贴合中国临床实践的入组标准：一、二代EGFR-TKI耐药患者若T790M阳性须接受三代EGFR-TKI治疗，阴性者可直接入组；同时全面覆盖三代EGFR-TKI耐药人群，这一严谨的设计确保了研究结果能够最大程度反映中国真实世界的耐药特征。此外，该研究允许化疗组患者在进展后交叉接受ADC治疗，且入组患者中伴有脑转移的比例高达19.2%[2]。
患者基线特征
主要终点确证：BICR评估PFS获益具统计学与临床双重意义
截至数据截止日（2026年4月15日，中位随访7.7个月），研究达到预设主要终点。瑞康芦泽妥塔单抗组BICR评估的中位无进展生存期（PFS）达到8.3个月，显著优于化疗组的5.4个月，将疾病进展或死亡风险显著降低了53%（HR 0.47，95% CI 0.36-0.60）。
BICR评估的PFS期中分析，(A) PFS期中分析的Kaplan-Meier曲线。(B) 预设亚组中PFS森林图
针对这一突破性数据，吴一龙教授表示，过往同类ADC的PFS普遍在5～6个月，本次研究达到8.3个月，HR降至0.47，具有极其重要的临床意义。Simon Ekman教授在点评中指出，HERON-Lung01研究入组患者中近20%伴有脑转移，且交叉设计增加了试验难度，在此严峻特征下，该药展现出的稳健PFS获益极具临床价值。
深度缓解与持久响应：ORR与DoR数据双重跃升
在次要疗效终点上，瑞康芦泽妥塔单抗展现了深度的肿瘤退缩。其客观缓解率（ORR）高达60.0%（对照组34.3%），疾病控制率（DCR）达92.8%（对照组83.1%）；同时，中位缓解持续时间（DoR）达到了8.5个月，显著优于化疗组的4.4个月。总生存期（OS）数据虽尚未成熟，但在对照组高比例交叉的背景下，已呈现出获益趋势（HR 0.70）。
BICR评估的肿瘤缓解情况
安全性特征优异：展现极低的ILD发生率与高临床耐受性
在取得强效抗肿瘤活性的同时，瑞康芦泽妥塔单抗的安全性特征实现了与化疗的高度对标。其≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为41%，与化疗组（39%）相当；且临床管理难度较大的≥3级贫血和血小板计数降低发生率甚至低于化疗组。尤为关键的是，ADC药物备受关注的间质性肺病（ILD）发生率仅为2%（无4/5级事件），因TRAE导致终止治疗的比例极低（1%）。
吴一龙教授强调，临床数据印证了分子设计初衷，实现了“高效低毒”的预期。Simon Ekman教授指出，该药ILD发生率极低，打破了既往ADC因毒性限制联合应用的瓶颈，为后续广泛联合治疗提供了安全基础。HERON-Lung01研究以坚实的循证数据，在EGFR-TKI耐药这一难治性领域确立了“疗效与安全双优”的新标准。
从后线突围到全程管理：重塑NSCLC治疗新格局
瑞康芦泽妥塔单抗在后线耐药人群中展现出的确证性疗效与优异的临床耐受性，不仅验证了其单药治疗价值，更为将其治疗阵线前移及探索联合干预策略提供了坚实的循证基础。由此，该药物的临床开发布局正沿着“向一线推进”、“探索联合方案”以及“拓展跨靶点人群”三个维度全面展开。
向一线治疗推进：联合第三代EGFR-TKI的临床验证
基于瑞康芦泽妥塔单抗在后线确证的疗效与安全性，将其治疗阵线前移以改善初始治疗结局，成为了研发的重要方向。目前，评估瑞康芦泽妥塔单抗联合第三代EGFR-TKI作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的III期临床试验（NCT07183189）正在进行中。吴一龙教授表示，鉴于HER3在介导获得性耐药中的关键作用，临床策略需从后线被动干预向早期主动阻断前移；通过在初始阶段干预耐药逃逸机制，依托HER3靶点特性，构建EGFR突变患者的全程管理体系。
探索联合治疗策略：应对复杂耐药机制的干预潜力
针对EGFR-TKI耐药后高度异质的旁路激活机制，单一药物治疗可能面临局限，探索联合方案是拓宽临床获益的关键。吴一龙教授强调，未来的联合策略不应局限于既往模式，临床前证据已证实将该ADC与传统的抗血管生成药物联合，能够有效应对不同的耐药机制亚群，为特定患者提供新的干预思路。近期，基于瑞康芦泽妥塔单抗联合贝伐珠单抗（抗血管生成药物）用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的Ib/II期研究数据，瑞康芦泽妥塔单抗已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种名单，相关III期临床研究即将启动。
拓展跨靶点应用：探索驱动基因阴性NSCLC人群的治疗潜力
除EGFR突变人群外，瑞康芦泽妥塔单抗的广谱抗肿瘤潜力也在被进一步挖掘。鉴于HER3在多种实体瘤及NSCLC中的广泛表达，探索其在无驱动基因突变（野生型）NSCLC中的疗效，有望突破现有靶向治疗的人群限制。吴一龙教授表示，将ADC药物的应用拓展至驱动基因阴性NSCLC患者群体，是实现肺癌全人群覆盖的重要探索方向。
未来挑战与全局优化：治疗序列排布与精准人群筛选
随着HER3 ADC向一线及全人群推进，如何优化治疗序列与筛选获益人群成为亟待解决的课题。Simon Ekman教授前瞻性地指出，未来需明确ADC、TKI及化疗的最佳组合与序贯模式；同时，鉴于靶点表达的异质性与膜定位差异，深入探索预测性生物标志物以实现精准分层，是HER3 ADC在早期治疗阶段发挥最大临床价值的必由之路。
总结
EGFR-TKI的耐药机制具有高度异质性，导致传统后线治疗面临疗效与安全的双重局限。HER3因其在耐药代偿中的关键作用及高内化特性，成为ADC药物开发的理想靶点。瑞康芦泽妥塔单抗通过高通透性载荷与DAR=4的针对性优化，克服了同类药物绝对获益有限与治疗窗狭窄的局限。HERON-Lung01研究的数据表明，该药在EGFR-TKI耐药NSCLC中显著延长了PFS，且展现出高临床耐受性，确立了“疗效与安全双优”的临床基准。
作为我国自主研发的HER3 ADC药物，该研究同步入选ESMO LBA优选口头报告与《柳叶刀》主刊，体现了中国原研在ADC分子工程学与高质量循证医学领域的研发实力。未来，随着向一线联合治疗的推进、联合策略的探索以及向驱动基因阴性人群的拓展，瑞康芦泽妥塔单抗有望重塑NSCLC的全程治疗格局，进一步推动HER3靶向治疗向精准化、个体化迈进，最终为更广泛的NSCLC患者带来生存期延长与生活质量改善的临床获益。
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