早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗长期以根治性手术联合铂类辅助化疗为标准方案，患者长期生存获益有限，5年总生存率（OS）仅提高约5%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）与靶向药物在新辅助、围手术期及辅助治疗阶段的应用探索，显著改善了可切除早期NSCLC患者的生存获益。但伴随治疗格局的快速演变，最佳序贯策略、治疗持续时间、获益人群筛选、治疗升阶或降阶以及生物标志物指导的个体化决策等关键问题仍悬而未决。
编者按：早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗长期以根治性手术联合铂类辅助化疗为标准方案，患者长期生存获益有限，5年总生存率（OS）仅提高约5%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）与靶向药物在新辅助、围手术期及辅助治疗阶段的应用探索，显著改善了可切除早期NSCLC患者的生存获益。但伴随治疗格局的快速演变，最佳序贯策略、治疗持续时间、获益人群筛选、治疗升阶或降阶以及生物标志物指导的个体化决策等关键问题仍悬而未决。
近日，《柳叶刀》（The Lancet）与《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）联合发表“肺癌治疗”系列综述，首篇聚焦早期NSCLC的新兴治疗与不断演变的挑战。《肿瘤瞭望》对该综述核心内容进行系统整理，以飨读者。
辅助免疫治疗：获益人群的界定与预测标志物的困境
辅助免疫治疗是近年早期NSCLC领域最受关注的议题之一，但其临床证据呈现出显著的异质性。
PD-L1表达与辅助免疫治疗适用人群的初步界定
IMpower010研究显示，阿替利珠单抗在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中显著改善无病生存期（DFS）（HR 0.70），PD-L1≥50%亚组获益更显著（HR 0.48），推动了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准其用于该人群。然而ITT人群DFS获益未达统计学显著性（HR 0.85，p=0.07）。
PEARLS/KEYNOTE-091研究显示帕博利珠单抗在ITT人群改善DFS（HR 0.81），但在PD-L1≥50%亚组中未显示获益（HR 0.83，p=0.13），FDA和EMA据此限制其在辅助治疗中的适应证且不区分PD-L1水平。两项研究共同确立了辅助免疫治疗在特定人群中的地位，但也暴露出PD-L1作为预测生物标志物的局限性。
辅助免疫治疗阴性试验的方法学启示
与之形成对比的是，BR.31和ALCHEMIST-EA5142-ANVIL两项研究未能证实辅助免疫治疗的获益。BR.31研究中度伐利尤单抗在PD-L1≥25%且EGFR-ALK阴性亚组中未改善DFS（HR 0.93），ALCHEMIST-EA5142-ANVIL因无效提前终止。
这些阴性结果不能简单归因于药物差异：BR.31强制PET-CT分期并排除隐匿性转移，ALCHEMIST初始队列中仅53%患者接受充分淋巴结清扫。手术质量和分期程序的差异可能显著影响疗效评价，而多数PD-L1亚组分析并非前瞻性设计。因此，PD-L1能否作为辅助治疗的预测生物标志物，仍需前瞻性分层和足够统计效能的研究验证。
强化辅助治疗的探索与安全性考量
强化辅助治疗策略的探索仍处早期。NADIM-ADJUVANT研究评估了辅助铂类化疗联合纳武利尤单抗序贯6个月纳武利尤单抗维持治疗对比辅助化疗序贯安慰剂的疗效。结果显示，在206例切除的IB期（≥4 cm）-IIIA期NSCLC患者中，预先计划的中期分析显示DFS未达到显著性获益水平（p=0.085 vs p<0.0126），实验组早期死亡增加但被认为与治疗无关。INTERpath002研究正在评估在辅助帕博利珠单抗基础上加用基于mRNA的个体化新抗原治疗疫苗能否改善DFS，结果值得期待。
总体而言，辅助免疫治疗的临床价值仍不确定，主要体现在PD-L1预测价值不稳定，治疗获益人群尚未精确界定。这要求未来研究超越单一生物标志物，整合手术质量、分子特征和免疫微环境等多维度信息。
新辅助与围手术期免疫治疗：疗效确立后的方案优化与争议
新辅助治疗策略的理论优势在于，术前利用原位原发灶提供持续抗原，并借助未受手术扰动的免疫系统及完整的肿瘤引流淋巴结（TDLN）网络，诱导更广泛、更多样的T细胞应答。
新辅助化免联合治疗临床疗效相关探索
CheckMate 816、KEYNOTE-671等多项III期研究已一致证实，新辅助或围手术期化免联合治疗较单纯化疗显著提高了pCR率（约20-25% vs 约5%），改善EFS，将进展或死亡风险降低约40%。
然而，各项研究结果并不一致：RATIONALE-315、NEOTORCH等研究仅在中国开展，pCR率高达25-41%，高于国际多中心试验的15-25%。这种差异可能源于患者人群、病理评估方法及研究层面的差异，也引发对单国研究结果能否普遍推广的考量。此外，高达22%的患者因各种原因未接受手术，凸显患者选择的重要性。
既往研究表明PD-L1表达与pCR、EFS改善呈正相关，但相关荟萃分析显示新辅助化免联合治疗获益与PD-L1表达无关，即使PD-L1<1%的肿瘤亦改善EFS（HR 0.74，95% CI 0.62-0.89），且与疾病分期无关（II期：HR 0.71，95% CI 0.55-0.92；III期：HR 0.54，95% CI 0.48-0.62）。这些证据表明，新辅助化免联合治疗的获益人群可能比PD-L1阳性更广泛，但如何筛选真正获益者仍需进一步探索。
治疗周期与N2疾病亚组的治疗考量
目前，新辅助化免联合治疗最佳持续时间尚未确定。CheckMate 77T探索性分析显示，完成四周期与少于四周期患者的pCR率相似（32% vs 35%），EFS获益亦相近（HR 0.57 vs 0.51），提示超过三周期未必带来额外获益。
在N2疾病亚组中，KEYNOTE-671、AEGEAN和CheckMate 77T的探索性分析一致显示，围手术期化免联合治疗具有良好的降期效果，pN0降期率高达60%，且单站和多站N2疾病均有一致获益，提示N2患者可能同样从围手术期免疫治疗中获益，但仍需前瞻性验证。
围手术期与仅新辅助策略的比较及辅助治疗价值
围手术期策略是否优于仅新辅助治疗，目前尚无定论。现有围手术期试验的设计无法区分各治疗阶段及组成部分的个体贡献，治疗依从性亦不理想，约60%患者开始辅助治疗，但仅37%完成全程辅助免疫治疗。
CheckMate 816与CheckMate 77T的跨试验患者水平分析提示，围手术期纳武利尤单抗可能较单纯新辅助延长EFS（HR 0.61，95% CI 0.39-0.97），在未达到pCR的患者中（HR 0.65，95% CI 0.40-1.06）和达到pCR的患者中（HR 0.58，95% CI 0.14-2.40）均有潜在获益；此外，一项个体患者水平网络荟萃分析显示，围手术期策略的事件风险在数值上低于单纯新辅助策略（HR 0.91，95% CI 0.64-1.28，p=0.58），但差异无统计学显著性；在未达到pCR的患者中，这种数值优势似乎更为明显（HR 0.84，95% CI 0.58-1.21，p=0.35），但同样不显著，上述分析均受限于试验间患者人群和设计差异。因此，围手术期策略应适用于所有患者还是根据pCR状态个体化，仍需前瞻性验证。新辅助化免联合治疗后病理评估的标准化对后续决策至关重要。
对于未达到pCR的患者，辅助治疗被视为合理选择，因为残留活肿瘤比例与较短EFS相关，残留体积每增加1%，HR增加0.017。围手术期试验虽显示辅助免疫治疗在此类患者中的EFS获益，但均与安慰剂比较，缺乏在化免联合治疗组内随机分配辅助免疫治疗与观察的证据。正在进行的ADOPT研究（NCT06284317）旨在填补这一空白。但在数据成熟前，治疗决策应个体化，综合考虑病理缓解、临床风险、毒性和患者偏好。此外，是否继续使用相同免疫药物、是否联合抗体-药物偶联物（ADC）或个体化mRNA疫苗，均在探索之中。
pCR的预后意义与长期结局的再认识
对于达到pCR的患者，CheckMate 816显示5年EFS和OS分别为88%和95%。但围手术期试验提示pCR患者复发率可能高于最初假设，5年EFS近75-80%，而非88%。可见pCR虽具强预后价值，但不等同于治愈，亦非长期结局的完美替代指标。需注意区分活检确认的原发肿瘤复发与异时性第二原发肺癌。KEYNOTE-671、AEGEAN和CheckMate 77T的术后里程碑分析提示辅助免疫治疗可能改善pCR患者EFS，但存在保证时间偏倚和选择偏倚，仍需进一步验证。
生物标志物与风险分层：MRD的预后价值与预测局限
MRD与ctDNA的预后价值及预测应用前景
识别从辅助免疫治疗获益的患者仍是未满足需求。MRD状态通过术后循环肿瘤DNA（ctDNA）检测评估，已成为潜在生物标志物。IMpower010研究中，术后MRD在20%可评估患者中检出。MRD阳性与较差的预后相关，但未能预测辅助免疫治疗的获益：无论MRD状态如何，阿替利珠单抗均改善DFS，提示该检测方法的灵敏度不足。BR.31研究中，MRD阳性见于10%可评估患者，与较差生存相关。探索性分析提示术后和辅助治疗后MRD阳性患者中度伐利尤单抗改善OS，但样本小且来自总体阴性试验，解读受限。
在新辅助治疗背景下，MRD阳性是一项额外的不良预后因素。AEGEAN和CheckMate 77T的探索性分析显示，MRD阳性率高达15%，且与较差的DFS相关。此外，新辅助化免联合治疗期间ctDNA清除一致具有预后价值，并被提议作为pCR的替代标志物；但高达50%的ctDNA清除患者并未达到pCR，提示其灵敏度不足。两周期后ctDNA未清除与无法达到pCR强相关，可识别预后不良、可能需要动态强化治疗的亚组。然而，升级治疗的最佳药物方案尚未确定，能否改善预后亦不明确。此外，ctDNA未清除患者应强化治疗还是直接手术，仍是悬而未决的临床问题。
共突变对免疫治疗疗效的潜在影响
共突变状态亦可能影响免疫治疗疗效。STK11、KEAP1、SMARCA4突变与转移性肺癌免疫治疗获益降低相关，尤其与KRAS突变共存时。AEGEAN探索性分析显示KEAP1突变在MRD阳性NSCLC中富集，度伐利尤单抗在KEAP1突变中无EFS获益（HR 1.39），野生型中获益明显（HR 0.54）。CheckMate 77T则提示纳武利尤单抗EFS获益不受单一或共突变影响，但对照组中携带改变者EFS更差。这些数据均为探索性，不应指导临床决策。
未来需前瞻性试验按预后不良基因组亚组分层，以确定复合生物标志物能否指导治疗升级或降阶梯。总体而言，现有生物标志物虽具预后价值，但预测价值不足，MRD、ctDNA和共突变均需更灵敏、标准化的检测和前瞻性验证，方能真正指导个体化治疗。
临界可切除NSCLC：转化治疗的证据与临床定义困境
临界可切除定义的临床挑战与转化治疗证据
基于可切除早期NSCLC新辅助化免联合治疗的生存获益，多项研究开始评估临界可切除NSCLC的转化可切除性。一项回顾性国际队列纳入112例临界或初始不可切除III期NSCLC患者，新辅助化免联合治疗后84例（75%）成功手术切除，pCR率29%，62%患者淋巴结清除至N0，可手术患者中位EFS达52.6个月。中国队列亦报告约70%初始不可切除患者转化为可切除。MDT-BRIDGE研究评估84例可切除或临界可切除IIB-IIIB期NSCLC，28例临界可切除中20例（71%）最终手术，R0切除率85%。ATHENEA试验正在探索初始临界可切除IIIA/IIIB期NSCLC新辅助化免联合治疗后的适应性策略。然而，这些证据多为回顾性且样本量小，前瞻性证据仍稀缺。
初始不可切除NSCLC转化治疗的探索与局限性
在初始不可切除NSCLC中，LungMate-013试验评估新辅助化疗-免疫治疗联合serpulimab，57%患者被认为手术可行，随机接受手术或确定性放疗。切除患者pCR率和R0切除率分别为48%和100%，手术者较放疗者可改善EFS（HR 0.38），但序贯化放疗是否最佳对照存疑。INCREASE试验评估新辅助化放疗联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗，86%患者手术，pCR率和MPR率分别为58%和76%，但3-4级治疗相关不良事件达70%。
总体而言，这些数据提示临界可切除NSCLC的转化治疗展现了令人鼓舞的前景，但较高pCR率可能因患者选择偏倚而被高估。该策略仍处于探索阶段，尚未成为标准治疗。局部治疗方式优劣不确定，延迟确定性放疗可能损害结局。因此，多学科肿瘤委员会及时重新评估可切除性、明确患者选择和治疗路径至关重要。
靶向治疗：EGFR与ALK辅助治疗的进展与挑战
表皮生长因子受体（EGFR）突变
既往研究显示，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽改善DFS，却未转化为OS获益，主要归因于缺乏颅内保护作用。ADAURA研究评估了3年辅助奥希替尼对比安慰剂的疗效。结果显示，奥希替尼显著改善DFS（65.8个月 vs 28.1个月；HR 0.20，95% CI 0.14-0.30，p<0.001）和OS（HR 0.49，95% CI 0.34-0.70，p<0.001），已成为新的标准治疗手段。然而，该试验不允许交叉，仅43%对照组患者进展时接受奥希替尼，若交叉比例更高，OS获益是否会被削弱尚不可知。辅助化疗由研究者酌情决定而非分层因素，亚组分析提示接受辅助化疗的II-IIIA期患者5年OS更高（87% vs 80%），但其独立贡献难以评估。
第一代与第三代EGFR-TKI的疗效差异可能源于第三代药物的颅内疗效、更长辅助治疗持续时间及辅助化疗可及性。ADAURA中DFS获益在停药后逐渐减弱，提示EGFR-TKI可能延迟而非预防转移。TARGET试验正在评估5年辅助奥希替尼，但单组设计能否改变实践尚不确定。此外，ADAURA中仅66%患者完成既定辅助治疗，真实世界依从性可能更低，治疗时长与依从性之间的矛盾日益凸显。
新辅助靶向治疗方面，多项试验显示其安全性良好且不损害手术可行性，但pCR率普遍偏低（<10%）。提示即使采用第三代EGFR-TKI，新辅助EGFR-TKI单药治疗仍可能难以提高治愈率。NeoADAURA研究评估了新辅助奥希替尼联合或不联合化疗对比化疗联合安慰剂的疗效。结果显示，奥希替尼较单纯化疗显著提高主要病理缓解（MPR）率（25% vs 2%），但在奥希替尼基础上加用化疗并未显著改善MPR率（26% vs 2%）。长期EFS和OS数据尚待成熟，最佳候选人群尚未明确，肿瘤负荷较大或高风险患者可能获益最大，但单药还是联合化疗的问题仍无定论。
ADAURA2和APPOINT将辅助TKI探索扩展至IA期人群，APPOINT显示阿美替尼2年DFS达100%，对照组为75%（p=0.033），但中位随访仅20个月，结论尚不稳健。针对罕见EGFR突变的REZILIEN14、WUKONG16和FIRMOST等研究正在开展，但辅助靶向治疗仍面临风险-获益平衡、长期毒性、依从性及经济负担等挑战。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排
第一代ALK-TKI在辅助治疗中表现不佳，ECOG-ACRIN512显示2年辅助克唑替尼未能显著延长DFS（HR 1.06）及OS（HR 0.49）。ALINA研究评估了2年辅助阿来替尼对比4周期铂类化疗的疗效。结果显示，阿来替尼显著改善DFS，4年DFS率为75.5% vs 47.0%（HR 0.35，95% CI 0.23-0.54），并降低CNS复发风险。ELEVATE研究评估了2年辅助恩沙替尼对比安慰剂的疗效。结果显示，恩沙替尼显著改善DFS，2年DFS率：87.3% vs 57.2%（HR 0.20，95% CI 0.10-0.37，p<0.0001）。然而，ALINA研究中阿来替尼组未联合辅助化疗的设计引发争议。目前指南建议，在阿来替尼基础上是否加用辅助化疗可由医生酌情决定。
新辅助ALK-TKI方面，ALNEO和NAUTIKA研究评估了新辅助阿来替尼的疗效。结果显示，pCR率为12-25%，N2降期率高达40%，但15%患者未接受手术。LORIN研究评估了新辅助洛拉替尼在III期ALK阳性NSCLC中的疗效。结果显示，43例患者中32例接受手术，R0切除率达96.9%，pCR率为46.9%，91.0%达到病理淋巴结降期，75%不可切除患者实现转化手术。尽管这些结果支持新辅助ALK-TKI的可行性，但该策略尚未成为标准，且最佳获益人群仍未明确。
其他罕见靶点突变
在罕见靶点方面，LIBRETTO-432研究评估了3年辅助塞普替尼对比安慰剂在早期RET阳性NSCLC中的疗效。结果显示，在II-IIIA期患者中，2年EFS率为92% vs 61%（HR 0.17，95% CI 0.06-0.51，p<0.001），ITT人群中同样获益（94% vs 70%；HR 0.17，95% CI 0.06-0.49，p<0.001）。TRUST-IV（NCT07154706）和Beamon LUNG-3（NCT07195695）分别评估他雷替尼在ROS1阳性NSCLC及宗艾替尼在HER2突变NSCLC辅助治疗中的作用，结果均尚未披露。
KRAS G12C突变领域，SUNRAY-02、KANDLELIT-013和KrASCENDO-3等研究正在评估辅助靶向联合免疫治疗的价值，NAUTIKA KRAS G12C队列研究显示新辅助Divarasib的pCR率为21.4%，病理淋巴结降期率为36.0%。MET外显子14跳跃、BRAF、NTRK和NRG1重排等罕见驱动基因的数据仍然稀缺，NAUTIKA1多个队列结果尚未披露。
放疗联合免疫治疗的病理缓解与生存转化
放疗联合免疫治疗的策略早期探索
早期NSCLC中ICIs联合放疗存在两种策略：高剂量立体定向消融放疗（SABR）旨在实现肿瘤根除，低剂量或大分割立体定向体部放疗（SBRT）则在免疫调节剂量下增强抗肿瘤免疫应答。
MISSILE-NSCLC单组II期研究显示新辅助SABR后手术pCR率60%，但区域和远处复发率较高，提示单纯局部强化不足以控制微转移。一项II期随机试验显示，新辅助度伐利尤单抗联合SBRT较单药显著改善MPR率（53.3% vs 6.7%，p<0.0001），但DFS未见改善（3年DFS 67% vs 63%）。值得注意的是，尽管SBRT仅针对原发肿瘤，联合组6例N2患者中4例（66%）降期至N0，单药组7例中仅1例（14%），提示放疗可能增强免疫治疗的全身效应。
此外，纳武利尤单抗联合SABR、SACTION-01、SAKK 16/18及SQUAT等研究虽报告较高的MPR或pCR率，其生存结局与单纯化免联合治疗相似，进一步印证了病理缓解与生存获益之间的脱节。
病理缓解与生存获益之间的转化难题
pCR在含放疗方案中作为替代终点存在根本局限。最佳免疫调节放疗策略尚未确定，剂量、分割、序贯和靶体积等关键参数均无定论。
较高pCR率可能主要反映局部细胞毒效应而非系统性免疫激活，受照射肿瘤床内的pCR可能主要反映局部细胞毒作用，而非足以预防远处转移的系统性免疫应答，这解释了为何病理缓解改善未能转化为EFS或OS获益。这一脱节提示，在含放疗治疗策略中，pCR的替代价值需重新审视，临床终点应更关注生存而非仅病理缓解。
不可手术早期NSCLC的立体定向放疗相关探索
对于无法手术或拒绝手术的早期NSCLC患者，立体定向放疗（SBRT/SABR）是潜在替代方案，但其与手术的优劣及与免疫治疗的联合价值仍未明确。比较SABR与手术的随机试验因入组困难而关闭，现有证据主要来自STARS修订版研究，该研究提示在选定可手术I期NSCLC中SABR与手术生存相似，但结论尚待VETERAN和STABLEMATES等研究进一步验证。
对于拒绝手术或医学上不可手术的患者，I-SABR研究显示SABR联合纳武利尤单抗改善EFS，但KEYNOTE-867未见EFS获益且毒性增加，SWOG/NRG S1914因无效提前终止，提示联合策略获益并不稳定。PACIFIC-4正在探索SBRT联合度伐利尤单抗的疗效和安全性，其结果值得期待。
此外，新辅助化免联合治疗后无法手术患者的管理是关键问题，回顾性队列提示确定性放疗可行；术后放疗作用仍存争议，尤其在高风险pN2患者中。总体而言，立体定向放疗在不可手术早期NSCLC中的定位仍处探索阶段。
总结与展望
本综述系统梳理了早期NSCLC治疗领域的最新进展与核心争议。尽管免疫治疗和靶向治疗在围术期阶段应用已显著提高患者pCR率、EFS，并在部分临床场景中改善OS，但其最佳应用模式仍未明确。
因此，未来进展有赖于生物标志物分层的精细化、病理评估标准的统一，以及针对未决问题开展高质量随机对照研究。此外，在特定人群中，治疗降级与升级可能同等重要，但均需严格对照设计，不能以探索性分析替代确证性证据。同时，患者报告结局、治疗负担、成本效益与医疗资源分配等，也应纳入临床研究和卫生政策评估。最终目标是将日益复杂的治疗策略转化为合理、循证、以根治为导向的方案，在促进治疗公平的同时，最大化患者长期生存获益。
参考文献：
Remon J, Cascone T, Saw S P L, et al. Early-stage Non-Small-cell Lung Cancer: Emerging Treatments and Evolving Challenges[J]. The Lancet Respiratory medicine, 2026.