2026年10月16日至17日，第二十一届上海国际乳腺癌学术会议（SIBCS）于上海隆重召开，大会汇聚国内乳腺肿瘤领域专家学者，围绕乳腺癌全程管理、分层精准治疗等热点议题展开深入研讨。
编者按：2026年10月16日至17日，第二十一届上海国际乳腺癌学术会议（SIBCS）于上海隆重召开，大会汇聚国内乳腺肿瘤领域专家学者，围绕乳腺癌全程管理、分层精准治疗等热点议题展开深入研讨。
HR+/HER2晚期乳腺癌领域，随着CDK4/6抑制剂在早期辅助阶段广泛应用，耐药人群不断增多，临床诊疗迎来诸多新的挑战与思考。《肿瘤瞭望》现场特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，围绕该类患者的分层诊疗策略以及新一代CDK抑制剂的临床价值进行专访，以飨读者。
01
《肿瘤瞭望》：随着CDK4/6抑制剂广泛用于早期高危乳腺癌辅助强化，越来越多患者辅助治疗后复发进入晚期一线。对于这部分辅助阶段已经接受CDK4/6抑制剂强化的HR+/HER2乳腺癌患者，疾病复发之后进入晚期一线，临床应当如何综合考量？
张剑 教授：近年来，CDK4/6抑制剂已纳入早期高危乳腺癌的辅助强化方案，临床中确有一部分患者在辅助治疗结束后出现复发。需要关注的是，既往经典的一线Ⅲ期研究大多将辅助阶段接受过CDK4/6抑制剂的人群排除在外，因此传统晚期一线的循证经验并不能直接外推至这一人群。对于此类患者，临床决策应综合复发间隔、分子检测结果以及是否存在内脏危象等多维度因素，并参考相关指南审慎制定。
首先，复发间隔是核心考量。若复发发生于辅助CDK4/6抑制剂停药12个月之后，且患者雌激素受体（ER）仍为阳性、无内脏危象，依据专家共识可再次选用CDK抑制剂；但实践中通常建议更换CDK抑制剂种类，并同步调整内分泌治疗的“骨架”，整体按晚期一线的思路进行管理。这里需特别强调厘清两条时间线：一是辅助内分泌治疗的结束时间，二是辅助CDK4/6抑制剂的结束时间，二者未必一致。
反之，若复发出现在辅助CDK4/6抑制剂治疗期间或停药后短期内，往往提示肿瘤早期即已耐药、整体风险偏高。此类情况不建议直接套用常规一线方案，而应按晚期二线的思路进行管理，并完善ESR1、PIK3CA、AKT/PTEN及BRCA等基因的检测；若合并内脏危象，则需优先考虑化疗。
图 辅助CDK4/6i治疗后复发：结束治疗至复发的时间决定再治疗策略（ABC8共识与CBCS指南）
其次，动态分子监测具有重要价值。若仅检出ESR1突变而影像学尚未显示进展，可在保留CDK抑制剂的基础上，将原有的芳香化酶抑制剂更换为氟维司群或口服SERD。PADA-1与SERENA-6研究均证实，这一早期切换策略可显著延长无进展生存期（PFS）。对于PIK3CA突变患者，现有多项PAM通路抑制剂联合CDK抑制剂的Ⅲ期研究正在开展，值得关注。
02
《肿瘤瞭望》：HR+/HER2晚期乳腺癌二线阶段，很多患者既往已经接受过CDK4/6抑制剂治疗。这部分患者目前有哪些可行治疗选择？针对无明确驱动基因突变的这部分患者，临床又该如何选择方案？
张剑 教授：进入二线后，患者已历经CDK4/6抑制剂治疗后的疾病进展，无进展生存期（PFS）往往明显缩短，且耐药机制更为复杂。制定决策时，我通常会先明确两个关键问题：其一，是否检出可靶向的驱动基因突变；其二，患者是否仍适合以内分泌为基础的治疗。两个问题回答清楚，治疗方向便基本明确。
从治疗手段看，可选择的范围主要包括：传统CDK4/6抑制剂的再挑战、新型CDK抑制剂、口服SERD联合或不联合CDK抑制剂，以及PAM通路靶向药物联合内分泌治疗。若疾病已不适合内分泌治疗，则应及时转换至抗体药物偶联物（ADC）或化疗。
然而，对于既无ESR1、PIK3CA、AKT/PTEN等可靶向突变、又仍适合内分泌治疗的患者，现有方案的覆盖存在明显缺口。传统CDK4/6抑制剂再挑战的临床试验结果并不一致——既有阳性也有阴性，始终缺乏能够筛选获益人群的可靠生物标志物；对于无ESR1突变的患者，口服SERD单药获益亦相对有限；PI3K/mTOR双靶点抑制剂虽在部分PIK3CA野生型人群中观察到生存获益，但其代谢与胃肠道等不良反应仍需严密管理。
若患者出现内脏危象、肿瘤进展迅速且已不适合内分泌治疗，则应优先考虑化疗或ADC。
03
《肿瘤瞭望》：以CDK2/4/6抑制剂为代表的新一代CDK抑制剂，在当前HR+/HER2晚期乳腺癌整体治疗格局当中，具备怎样的临床价值？
张剑 教授：传统CDK4/6抑制剂无疑是HR+/HER2−晚期乳腺癌内分泌联合治疗的基石，但临床上获得性耐药十分常见。其中关键的机制之一，是Cyclin E-CDK2通路上调——肿瘤细胞通过激活CDK2，绕过CDK4/6的抑制而持续驱动细胞周期。新一代CDK抑制剂主要涵盖CDK2/4/6三重抑制剂与高选择性CDK4抑制剂两类，从机制、疗效与安全性多个层面为临床提供了新的思路。
以库莫西利为例，其属于CDK2/4/6三重抑制剂。在晚期一线的CULMINATE-2 Ⅲ期研究中，库莫西利联合氟维司群可显著降低进展风险；而在已对CDK4/6抑制剂耐药的人群中，Ⅱ期临床研究亦观察到积极的抗肿瘤活性，为这类高耐药风险人群提供了额外的治疗选择。安全性方面，CDK6大量表达于造血细胞，抑制CDK6正是中性粒细胞减少的主要诱因；库莫西利对CDK6呈差异化抑制，因而重度中性粒细胞减少的发生率相对更低，更利于长期维持。
图 CULMINATE-2 Ⅲ期研究：库莫西利+氟维司群一线治疗HR+/HER2−晚期乳腺癌
除CDK2/4/6抑制剂外，高选择性的CDK4抑制剂Atirmociclib同样值得关注。该药优先抑制CDK4、弱化了CDK6的抑制强度，旨在改善骨髓抑制风险。Ⅱ期FOURLIGHT-1研究在既往CDK4/6抑制剂暴露过的人群中显示其可降低进展风险，相应的Ⅲ期FOURLIGHT-3研究亦在推进之中。
图 选择性CDK4抑制剂Atirmociclib：FOURLIGHT-1研究达到主要终点
总体而言，新一代CDK抑制剂并非旨在简单替代传统CDK4/6抑制剂，而是进一步丰富了HR+/HER2−晚期乳腺癌分层治疗的“武器库”——用于覆盖既往未被充分满足的场景，例如一线高耐药风险人群、辅助CDK4/6抑制剂经治后复发的人群，以及耐药后无可靶向突变的人群。当然，部分临床数据仍有待进一步成熟，真正落地临床时，仍需结合患者的复发特征、分子检测结果及耐受性进行综合权衡。
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、一期临床试验病房主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导、上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
复旦大学肿瘤心脏病研究所副所长
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
ESMO乳腺癌2027科学委员会委员/DIA中国一期委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者、2025年复旦大学医学院十佳医务工作者、2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖、2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncolx2、J Clin Oncolx3 、Ann Oncolx3、JAMA Oncol、Nat Communx2、Cell Rep Med、Clin Cancer Resx2、J Hematol Oncol、STTTx2、Adv Sci等）