EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受第三代EGFR-TKI一线治疗后，不可避免地将面临耐药问题。目前，耐药后患者的治疗选择尚无统一标准，含铂化疗、EGFR-TKI联合治疗、抗体偶联药物（ADC）及新型靶向药物等均仍处于探索阶段。对于该类耐药患者，如何在后线治疗中兼顾抗肿瘤活性、颅内病灶控制与长期治疗耐受性，是目前临床实践中面临的重要问题。
编者按：EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受第三代EGFR-TKI一线治疗后，不可避免地将面临耐药问题。目前，耐药后患者的治疗选择尚无统一标准，含铂化疗、EGFR-TKI联合治疗、抗体偶联药物（ADC）及新型靶向药物等均仍处于探索阶段。对于该类耐药患者，如何在后线治疗中兼顾抗肿瘤活性、颅内病灶控制与长期治疗耐受性，是目前临床实践中面临的重要问题。
本期，我们特邀山东医药大学附属医院田丽君教授分享一例多线治疗病例：一名52岁右肺下叶腺癌男性患者，初诊即伴双肺多发转移及纵隔淋巴结转移，临床分期cT2aN3M1、IVA期；基因检测提示EGFR 19号外显子缺失（19-Del）突变，PD-L1 TPS=0%、CPS=0。患者先后接受阿美替尼一线治疗、伏美替尼加倍剂量联合含铂化疗、芦康沙妥珠单抗治疗，后线因疾病进展且出现脑转移，接受安达艾替尼240mg QD治疗（超适应症用药，获患者知情同意）。治疗后1个月及3个月复查，肺内病灶及颅内转移灶均评估为部分缓解（PR），整体耐受良好。
病例介绍
患者，男，52岁。主因“咽喉部不适2月，发现肺占位1天”于2024-02-01第一次入住我院。
现病史：患者约2月前无明显诱因出现持续喉部不适，性质描述不清，发作时口不能言，偶有咳嗽、咳痰，为少量白色痰液，无发热、寒战，无胸闷、喘憋，自行服用消炎药、胖大海等药物（具体不详），效果不佳。遂就诊于我院耳鼻喉门诊，完善喉镜检查，镜下见右侧声带固定，左侧声带中段见息肉样新生物。胸部CT示：考虑右肺下叶肺癌并双肺多发转移。双肺门及纵隔内肿大及稍大淋巴结。
查体：ECOG 1分，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，未触及腹部肿块，腹部无压痛，肋缘下未触及肝脏。双下肢无水肿。
既往史、个人史：吸烟史30年，每天10支；饮酒史30余年，每日摄入酒精量120g。
家族史：无特殊。
婚育史：25岁结婚，已育1子。
辅助检查：CEA 71.40ng/ml
胸部CT（2024-02-02）：右肺下叶外基底段见团片状密度增高影，较大截面约4.0cm×3.2cm，形态欠规整，肿块内部密度不均，可见稍高密度影及空洞影，边缘见毛刺及分叶征，邻近胸膜牵拉，部分支气管狭窄、闭塞；双肺内见多发实性结节，较大者位于右肺下叶背段，约1.9cm×1.2cm。双肺门及纵隔内见肿大及稍大淋巴结。
△基线（2024-02-02）胸部CT
颅脑强化MR（2024-02-03）：未见脑转移征象。
△基线（2024-02-03）颅脑核磁
ECT（2024-02-03）：未见明显异常。
彩超引导下右肺穿刺活检，病理提示：腺癌。PD-L1 TPS=0%，CPS=0。
PCR基因检测：（右肺）EGFR基因19-Del突变。
临床诊断
右肺下叶腺癌（cT2aN3M1，IVA期，EGFR 19-Del突变）
纵隔淋巴结继发恶性肿瘤
双肺继发恶性肿瘤
治疗经过
一线治疗：阿美替尼单药
2024-02-06起，患者口服阿美替尼110mg QD治疗，同时口服利伐沙班10mg QD。治疗2个月后复查胸部CT，疗效评价为部分缓解（PR）；4个月后、8个月后复查，继续维持PR。治疗期间出现1级皮疹，整体耐受良好。实验室检查CEA降至21.40ng/ml。2025-01-06，患者常规复查提示疾病进展（PD），一线治疗PFS约11个月。
△2025-01-06胸部CT提示疾病进展
二线治疗：伏美替尼加倍剂量联合含铂化疗（临床试验）
2025-01-07疾病进展后，建议患者穿刺活检，患者及家属拒绝。颅脑MR及ECT未见异常。患者入组“高剂量伏美替尼单药或联合含铂化疗治疗三代EGFR-TKI一线治疗进展的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC”临床研究（入组要求：第三代TKI服用超过3个月，且最佳疗效为PR）。2025-01-17起，患者接受伏美替尼160mg po QD联合注射用培美曲塞二钠+卡铂注射液Q3W方案治疗。6周后疗效评价为PR，最佳疗效维持PR。治疗期间出现II°骨髓抑制、I°胃肠道反应。2025-11-11，患者常规复查胸部CT提示疾病进展（PD），二线治疗PFS约10个月。
△2025-11-11胸部CT提示疾病进展
三线治疗：芦康沙妥珠单抗（临床试验）
2025-11-11疾病进展后，再次建议患者穿刺，仍拒绝。患者无颅脑转移相关症状，ECT未见明显异常。患者入组芦康沙妥珠单抗对比多西他赛的临床研究，接受芦康沙妥珠单抗5mg/kg Q2W治疗。2025-11-15、2026-01-09疗效评价为疾病稳定（SD）；18周后（2026-05-27）头颅MR提示新发脑转移，疗效评价为疾病进展（PD）。治疗期间出现1级口腔黏膜炎、I°骨髓抑制。三线治疗PFS约6个月。
△2026-05-27头颅核磁提示新发脑转移
四线治疗：安达艾替尼单药
2026-05-26疾病进展后入院，查体ECOG 1分。颅脑MRI（2026-05-27）显示新发脑转移灶。患者无脑转移相关症状，建议穿刺，患者及家属仍拒绝。经与患者及家属充分知情后，自2026-05-26起，患者接受安达艾替尼240mg QD治疗。
疗效评估：治疗1个月后（2026-06-30）复查胸部CT，肺内病灶评估为PR；治疗3个月后（2026-08-28）继续维持PR。颅脑MRI复查，基线（2026-05-27）脑转移灶在治疗1个月后（2026-06-30）及3个月后（2026-08-27）均评估为PR。截至2026年8月，患者仍在安达艾替尼治疗和随访中，治疗期间未报告明显不良反应，整体耐受良好。
△2026-06-30、2026-08-28胸部CT显示病灶缩小
△2026-06-30、2026-08-27头颅核磁显示病灶缩小
专家点评
EGFR敏感突变晚期NSCLC患者在一线第三代EGFR-TKI治疗进展后，临床决策面临多重挑战：耐药机制异质性强、可及的标准后线治疗选择有限、部分患者因既往治疗难以耐受高强度方案。本例患者历经阿美替尼、伏美替尼加倍剂量联合含铂化疗、芦康沙妥珠单抗三线治疗后再次疾病进展，并出现新发脑转移，后线治疗需同时兼顾颅内病灶控制、抗肿瘤活性与长期用药耐受性。
安达艾替尼是一种高选择性、不可逆的EGFR-TKI，其药学结构设计特点包括：具有双位点结合模式，即4,6-二取代嘧啶母核可与EGFR C797形成共价结合，1-甲基吲唑结构可与P-loop区域的残基K745产生氢键作用；刚性侧链设计有助于提高药物透脑性和中枢神经系统暴露水平；同时，安达艾替尼不是 P-gp 和 BCRP 的底物，外排率低，有利于药物在脑组织中留存，从而提高中枢神经系统暴露水平[1]。对于需要长期口服治疗、且既往已因耐受性问题多次调整方案的患者，此类药物特性的临床意义值得关注。
目前，安达艾替尼已获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准用于[2]：既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并经检测确认存在EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。Ⅱ期KANNON研究[3]也为安达艾替尼后线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC提供了关键临床证据，确认的客观缓解率（cORR）为42.7%，疾病控制率（DCR）为86.5%，中位缓解持续时间（mDoR）为8.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月。在基线伴脑转移患者亚组中，IRC评估的cORR为47.4%，DCR为86.8%，与总体人群疗效数据表现相近。此外，安达艾替尼的安全性良好，≥3级治疗相关不良事件发生率为40.2%，最常见的事件为腹泻（12.0%）和皮疹（7.6%）。研究未发现间质性肺疾病或≥3级QT间期延长[3]。
本例患者为EGFR 19-Del，经多线治疗出现疾病进展，经与患者及家属充分知情后，应用安达艾替尼治疗，取得积极的抗肿瘤信号。EGFR 19-Del属于经典EGFR-TKI敏感型突变，其激酶结构域对ATP竞争性抑制剂保持高度亲和力。而安达艾替尼作为一种高选择性、不可逆EGFR-TKI，其双位点结合模式可能使其对EGFR激酶结构域构象变化的容忍度更高。体外药效学数据显示，安达艾替尼对19Del、L858R、L858R+T790M、PACC突变均有明显抑制作用，19Del及L858R+T790M肺癌皮下异种移植裸鼠模型显示，安达艾替尼在体内可以延缓肿瘤进展、缩小肿瘤体积，具有明确的抗肿瘤作用。此外，EGFR-TKI耐药后的分子演变具有显著异质性，T790M、MET扩增、HER2扩增、PIK3CA突变等均可成为获得性耐药机制[4-5]。安达艾替尼对T790M等部分耐药突变亦具有抑制活性，这为其在后线治疗中仍能获得肺内及颅内病灶双重缓解提供了可能的药理学解释。当然，上述机制多基于既往基础研究和同类药物的作用原理，安达艾替尼对19-Del及继发耐药突变的具体抑制活性，仍需开展大样本量的临床研究加以验证。
总体而言，本病例呈现了个体患者在多线治疗后服用安达艾替尼，获得肺内及颅内双重缓解的同时，维持了较好的治疗耐受性，期待未来通过更长期的随访及更大样本量的研究，进一步明确不同EGFR突变亚型的靶向治疗敏感性差异，以及可能取得长期获益的患者人群的临床和分子特征。
免责声明：
本文涉及处方药相关信息，仅供医疗卫生专业人士阅读。本病例分享为个体诊疗经验介绍，文中患者的病情、体质、合并症及治疗过程具有特殊性，所述治疗效果仅针对该患者，不代表该治疗方案或药物对同类疾病的所有患者均具有相同疗效，亦不构成对任何具体患者的诊疗建议或用药推荐。疾病的诊断与治疗应由具备相应资质的医疗卫生专业人士结合患者具体情况进行个体化评估后决定，请勿自行参照本文调整或采用任何治疗方案。本文仅作最新治疗方案的学术信息交流，不涉及对任何治疗方案、药物、器械或相关产品的推荐、宣传或商业推广。文中提及的医疗机构及医疗团队信息仅为病例来源的学术信息标注，不构成对该机构或其医疗服务的推介或评价。如有健康问题或诊疗需求，请及时咨询并问诊于医疗卫生专业人士。特此提示。
参考文献：
[1]Liu D, Li Q, Yan S, et al. Pharmacokinetics, mass balance, and metabolism of [14C]PLB1004, a selective and irreversible EGFR-TKI in humans. Cancer Chemother Pharmacol. 2025;95(1):19. Published 2025 Jan 7. doi:10.1007/s00280-024-04744-7
[2]国家药品监督管理局. 国家药监局附条件批准苯甲酸安达艾替尼胶囊上市[EB/OL]. 2026-04-30. https://www.nmpa.gov.cn/zhuantic/cylqx/cxypxx/20260430162657119.html
[3] Yang JJ, Wu YL, Zhao Y, et al. 1953P PLB-1004 in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with exon 20 insertion mutations (ex20ins): A multicenter, single-arm, phase II study. Ann Oncol. 2025;36(Suppl 2):S1039.
[4]Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med. 2013;5(216):216ra177.
[5]Liu D, Li Q, Yan S, et al. Pharmacokinetics, mass balance, and metabolism of [14C]PLB1004, a selective and irreversible EGFR-TKI in humans. Cancer Chemother Pharmacol. 2025;95(1):19. Published 2025 Jan 7. doi:10.1007/s00280-024-04744-7
田丽君 教授
山东医药大学附属医院肿瘤科 副主任医师 硕士研究生导师
山东省医师协会放疗青委
滨州市抗癌协会肿瘤放疗委员
滨州市医学会放射肿瘤委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会青年委员会
山东省医师协会组织样本库及转化医学专业委员会第一届再生医学学组
滨州市医师协会肿瘤化疗分会
2023年亚洲临床肿瘤学年会优秀壁报
2024年ESMO ASIA壁报交流
2023年中华医学会放射治疗年会口头交流
主持厅级课题2项，以第一作者或通讯作者发表SCI 5篇以上