SMARCA4缺失型肺癌是一类罕见、高侵袭性肺癌亚型，恶性程度远超普通肺癌。且SMARCA4基因作为SWI/SNF染色体重塑复合物的核心催化亚基，其突变失活会改变染色质可及性并影响基因的转录调控，形成具有高侵袭性的表型，并导致药物不敏感的不良预后，使其对传统治疗应答率低、预后差，临床上亟须探索更为高效的治疗方案为这类难治患者精准破局、寻求生存希望[1]。
本期分享的研究病例，一线接受卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞和卡铂治疗，最佳疗效为肿瘤缩小约50%。迄今为止，无进展生存期（PFS）已超过50个月。该患者所展现出的长期生存，为晚期SMARCA4缺失型肺癌患者通过免疫联合治疗实现长期生存提供了宝贵的实例。
病例介绍
基本情况
患者，男性，71岁。吸烟指数20包年，戒烟9年。无饮酒嗜好。既往史：2015年8月行喉次全切除术，病理为低分化鳞状细胞癌，术后未行放化疗，定期复查病情稳定。家族史：父亲患有胰腺癌，母亲患有胃癌，妹妹患有肝癌。
主诉
咳嗽1个月。
现病史
2021.11.12因咳嗽1月至当地医院行胸部CT：右肺下叶可见团块状影，大小约为58.3*56.2mm；左侧少量胸腔积液；肝顶轻度强化病灶，肝内异常强化影，血管瘤可能性大。2021.11.17行PET/CT：1. 右肺下叶占位，FDG代谢增高，考虑恶性（肺癌）；2. 肝左叶FDG高代谢结节，考虑转移可能大；3. 右侧脑室前角旁FDG高代谢结节伴周围水肿，考虑转移。2021.11.24行右肺占位穿刺，病理：（右肺）恶性肿瘤（非小细胞肺癌，非特殊类型）。2021.12.7上级医院病理会诊：（右肺）非小细胞癌（NOS），免疫组化结果支持伴SMARCA4缺失的未分化癌。免疫组化：CK（+），CK7（局灶+），P40（－），P63（－），TTF-1（-），NapsinA（－），Synaptophysin（部分+），CD56（－），Ki-67（70%+），NUT（－），SMARCA4（－）。 PD-L1 TPS <1%。基因检测：TP53突变（46.50%）。
患者PET-CT扫描图像。（A） PET-CT提示右肺下叶前基底段肿物，提示恶性（肺癌）。（ B ）肝左叶出现FDG高代谢结节，考虑转移。（C）右侧脑室前部发现FDG摄取结节，提示转移瘤。CT，计算机断层扫描；FDG，氟代脱氧葡萄糖；PET，正电子发射断层扫描
病理
头增强MR：颅内转移。
诊断
- 右肺下叶恶性肿瘤 cT3N0M1c2 IVB期
- 肝转移
- 脑转移
- SMARCA4缺失型未分化癌
- 喉癌术后（鳞状细胞癌）
- KPS：80分
治疗经过
2022年1月—2022年5月：卡瑞利珠单抗 [200 mg，每3周（Q3W）]+贝伐珠单抗（Bev，7.5 mg/kg，Q3W）+培美曲塞（PEM，500 mg/m2，Q3W）+卡铂 （CBP，曲线下面积5，Q3W），治疗4周期。2周期后头晕、走路不稳、双眼视物不清症状明显好转。4周期后疗效评效：PR。
2022年6月-2024年6月：卡瑞利珠单抗+Bev+PEM维持治疗31周期。
主要不良反应：高血压（2 级）
胸部和肝脏CT图像。（A，D）治疗前的基线。（B，E）卡瑞利珠单抗、贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂四个周期后。（C，F）卡瑞利珠单抗、贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗31个周期后。
头部磁共振图像。（A）治疗前的基线。（B）卡瑞利珠单抗、贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂四个周期后。（C）卡瑞利珠单抗、贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗31个周期后。
病例小结
患者为71岁男性，2021年11月被诊断为肝脑转移性右肺下叶恶性肿瘤cT3N0M1c2 IVB期伴TP53突变和PD-L1 TPS <1%晚期肺癌（SMARCA4缺失型）。晚期一线治疗，从2022年1月起，予以卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞和卡铂治疗4个周期，随后接受卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗31个周期。末次治疗为2024年6月25日。影像学随访显示，最佳疗效为肿瘤缩小约50%。迄今为止，PFS已超过50个月。治疗期间整体耐受性良好，主要不良反应为高血压2级，未影响抗肿瘤治疗。
专家点评
随着高通量测序（NGS）技术的发展，越来越多的肺癌患者被发现携带SMARCA4基因突变，这类突变约占所有肺癌病例的5% -10%[2-7]。事实上，SMARCA4基因变异的实际数量可能远高于当前检测结果，因为部分突变可能因技术限制或测序深度不足而未能被检出[8]。SMARCA4缺失曾是一道令人窒息的暗影，携带SMARCA4突变的肺癌患者通常在疾病晚期才被确诊，其特征为肿瘤体积大、侵袭性强且远处转移率高。大多数此类患者无法从现有治疗方案中获益，预后较差，中位生存期不足12个月[9-13]，被临床医生称为“诊断即告别”的凶险分型。短短数年间，从机制解析到临床突破，这道暗影正在被科学的强光逐寸照亮。
2021年，世界卫生组织（WHO）提出免疫组织化学（IHC）可用于诊断SMARCA4缺失型肺癌。对于低分化NSCLC，SMARCA4的IHC检测至关重要，对确诊、分类以及选择合适的治疗方案具有重要意义。但IHC无法检测所有类型的SMARCA4突变。例如，Ⅱ型SMARCA4突变通常仍保留蛋白质表达，可能无法通过IHC检测识别[14]。在这种情况下，基因测序可作为补充手段。
与EGFR或ALK/ROS1突变肿瘤不同，目前尚无针对SMARCA4-NSCLC的靶向药物。自2015年免疫疗法问世以来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为肺癌治疗的重要手段。大量回顾性队列研究一致表明，SMARCA4基因变异与免疫治疗后的不良预后相关[15-17]。具体而言，在接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者中，SMARCA4突变肿瘤的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均显著低于SMARCA4野生型肿瘤。这种不利影响在同时存在KRAS突变的患者中尤为明显：SMARCA4变异会显著降低免疫治疗的疗效。不同研究显示，接受ICI治疗的SMARCA4突变患者的中位OS为8.2至9.5个月，而SMARCA4野生型患者则为13.1至15.5个月。2026年ASCO一项报道指出，SMARCA4基因Ⅰ类突变（截断/融合/纯合缺失）与NSCLC患者预后不良及免疫活跃表型相关，而Ⅱ类突变（错义）无显著生存影响，提示SMARCA4突变类型的临床意义存在显著差异。
相关研究认为抗血管生成药物与ICI的组合具有协同效应，抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成来改善肿瘤微环境（TME）[18-19]，同时免疫疗法激活免疫细胞并促进血管正常化[20-23]。因此，抗血管生成治疗与免疫治疗的联合可能对SMARCA4缺失的NSCLC产生重大影响。2024年Ye等[24]报告了一例接受安罗替尼+白蛋白结合型紫杉醇+替雷利珠单抗联合治疗的SMARCA4缺失NSCLC病例，该病例达到部分缓解，PFS为5个月。本研究病例中，我们用卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞和卡铂联合治疗，其PFS超过50个月，并且治疗耐受性良好，达到长期缓解。免疫、抗血管联合化疗的治疗模式或可成为SMARCA4缺失型患者的潜在治疗选择。
目前我们中心正在开展一项前瞻性、单臂的IIT研究，针对局部晚期或转移性SMARCA4缺失型NSCLC一线给予依沃西单抗联合含铂双药化疗，以探索该治疗方案的有效性和安全性，目前该研究正在入组中，并且该研究已在2025年世界肺癌大会（WCLC）中壁报展示。
从“无药可救”到“超过50个月无进展”，SMARCA4缺失型晚期肺癌的叙事正在被重写。承认生命的复杂性，在看似最不利的基因废墟上，找到免疫激活的隐秘出口。我们不是在修复缺失受损的基因，而是在教会免疫系统阅读那份布满错字的手稿，并从中识破敌人的真面目。前路仍有诸多未解——精准生物标志物的界定、耐药机制的破解、联合方案的最优配伍...但至少此刻，那束穿透暗影的光，已经照亮了足够远的路。
专家简介
梁媛 教授
辽宁省肿瘤医院胸内科一病区主任 主任医师
博士后 硕士生导师
辽宁省“兴辽英才计划”青年医学名家
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专委会 委员
中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组 委员
中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专委会 委员
国家药品监督管理局医疗器械技术审评专家
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专委会 候任主委
辽宁省抗癌协会肺癌专委会 委员
辽宁省医学会内科学分会青年委员会 委员
辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组 委员
辽宁省药学会 委员
辽宁省肺癌规范化诊疗质控专委会 委员
辽宁省细胞生物学学会 理事
辽宁省细胞生物学学会肿瘤免疫学和免疫治疗专业委员会 副主委
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会 常委
刘珍珍 教授
辽宁省肿瘤医院 胸内科一病区 副主任医师
辽宁省抗癌协会第一届肿瘤药物临床研究专委会 委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤专委会 委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专委会 委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与细胞学研究专委会 委员
辽宁省生命科学学会肿瘤放射免疫治疗分会 委员
辽宁省免疫学会老年免疫分会 委员
中国中医药信息学会青年医师分会 理事
北京癌症防治淋巴瘤免疫治疗专委会 委员
沈阳市科技计划项目评审专家
参考文献：
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