胃癌作为全球高发、高死亡率的消化道恶性肿瘤，在我国的疾病负担尤为沉重，每年新发和死亡病例数均占全球近半壁江山。在分子分型指导的精准医疗时代，人表皮生长因子受体2（HER2）不仅是胃癌重要的不良预后指标，更是不可或缺的治疗靶点。自2010年ToGA研究确立了单克隆抗体（曲妥珠单抗）在一线治疗的基石地位以来，胃癌的抗HER2治疗开启了精准医学的大门。然而在随后的十余年里，二线及后线抗HER2治疗的发展却举步维艰。随着抗体药物偶联物（ADC）技术的跨越式发展，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借卓越的分子结构和临床数据，彻底打破了这长达十年的治疗僵局。2025年发布的《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》已将T-DXd纳入 HER2 阳性晚期胃癌三线及后线治疗的优先推荐，为多线治疗失败的患者提供了全新的精准治疗选择。
编者按：胃癌作为全球高发、高死亡率的消化道恶性肿瘤，在我国的疾病负担尤为沉重，每年新发和死亡病例数均占全球近半壁江山。在分子分型指导的精准医疗时代，人表皮生长因子受体2（HER2）不仅是胃癌重要的不良预后指标，更是不可或缺的治疗靶点。自2010年ToGA研究确立了单克隆抗体（曲妥珠单抗）在一线治疗的基石地位以来，胃癌的抗HER2治疗开启了精准医学的大门。然而在随后的十余年里，二线及后线抗HER2治疗的发展却举步维艰。随着抗体药物偶联物（ADC）技术的跨越式发展，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借卓越的分子结构和临床数据，彻底打破了这长达十年的治疗僵局。2025年发布的《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》已将T-DXd纳入 HER2 阳性晚期胃癌三线及后线治疗的优先推荐，为多线治疗失败的患者提供了全新的精准治疗选择。
2026年1月，基于DESTINY-Gastric04（DG04）研究的循证证据，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd单药适用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者；同年 4月，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》的更新中，T-DXd被确立为HER2阳性胃癌二线治疗的唯一I级推荐方案（1A 类证据）。《肿瘤瞭望》特邀请第四届全国创新争先奖获得者、河南省肿瘤医院陈小兵教授，剖析胃癌抗HER2治疗的演变历程，从单克隆抗体的局限到ADC药物的机制迭代，解读指南的核心变化，分析新一代ADC重塑胃癌治疗格局的临床意义。
PART.1
破冰与迷航：胃癌抗HER2治疗的十年坦途
早期探索中，曲妥珠单抗联合化疗在ToGA研究中首次证实了靶向治疗能够显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS），从而牢固确立了其在一线治疗中的标准地位[1]。 然而，当患者在一线治疗后出现疾病进展，后续的抗HER2治疗探索却接连受挫。无论是靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼（TyTAN研究）[2]，还是早期的ADC药物恩美曲妥珠单抗T-DM1（GATSBY研究）[3]，抑或是曲妥珠单抗的跨线继续应用（T-ACT研究）[4]，均未能在一线进展后的患者中带来具有统计学意义的OS显著获益。在此背景下，晚期胃癌的二线治疗只能长期退守于雷莫芦单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）等传统方案，客观缓解率（ORR）大多徘徊在20%至30%之间，中位OS普遍难以突破12个月的瓶颈。
导致这十余年来抗HER2治疗困境的核心原因，在于胃癌复杂的肿瘤异质性。胃癌的HER2表达不仅存在显著的空间异质性（即同一肿瘤内不同区域的表达不均一），还具备明显的时间异质性，高达29%至61%的患者在经一线靶向治疗后会发生HER2表达的丢失。
PART.2
ADC机制迭代：T-DXd突破耐药壁垒的生物学底层逻辑
新一代ADC药物之所以能够攻克胃癌二线抗HER2治疗的堡垒，其根基在于颠覆性的药代动力学设计。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为例，其分子结构相较于早期的T-DM1实现了多维度的技术升级，具备三重核心机制优势 [5]：
高药物抗体比（DAR）与精准制导：T-DXd采用人源化抗HER2 IgG1单抗，能够以极高的亲和力锚定HER2受体；同时其DAR值高达约8（T-DM1仅为约3.5），这意味着单位抗体能够向肿瘤区域递送更多的细胞毒性载荷。
可裂解的四肽连接子：该连接子在血液循环中保持高度稳定，大幅降低了脱靶带来的全身毒性；而一旦被肿瘤细胞内吞，肿瘤微环境中高表达的溶酶体酶会特异性裂解该连接子，精准释放毒性载荷。
强效载荷与革命性的旁观者效应：T-DXd搭载的DXd是一种强效拓扑异构酶I抑制剂，能够有效克服对既往微管蛋白抑制剂类化疗的交叉耐药。更关键的是，裂解后的DXd具有高膜渗透性，能够穿透细胞膜去杀伤周边缺乏HER2表达的邻近癌细胞。这一旁观者效应完美击破了胃癌高度异质性导致的“漏网之鱼”难题，是其在多线治疗中实现深度肿瘤退缩的核心生物学基础。
PART.3
循证进阶：系列科学研究铸就二线新标准
T-DXd在胃癌领域的成功，是一场从后线到二线、从区域到全球的严密循证演进。首先在后线治疗领域，DESTINY-Gastric01（DG01）研究在日韩患者中证实[6]，T-DXd作为三线及以上治疗方案，将患者的OS从8.4个月延长至12.5个月，首次在后线证实了OS的显著获益。随后，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的中国注册桥接试验DESTINY-Gastric06（DG06）进一步确证了其在中国本土人群中的疗效[7]：在经多线治疗失败的中国患者中，确认的ORR达到28.8%，疾病控制率（DCR）高达79.5%，中位OS达11.1个月，为T-DXd在中国的附条件获批奠定了基础。
在后线取得全面胜利后，DESTINY-Gastric04（DG04）研究成功将战线推进至二线治疗[8]，彻底改写了全球指南。 作为一项全球多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，DG04直接头对头对比了T-DXd与当前二线标准疗法（RAM+PTX）。该研究纳入了494例既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗的HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）晚期GC/GEJC患者，取得了令人瞩目的生存全面超越：
OS实现历史性突破：T-DXd组中位OS达到了14.7个月，相较于对照组的11.4个月，显著降低了30%的死亡风险（HR=0.70，95% CI：0.55-0.90；P=0.0044）。24个月的长期生存率更是实现了翻倍（29.0% vs 13.9%）。
PFS显著延长：中位PFS从对照组的5.6个月提升至6.7个月（HR=0.74，95% CI：0.59-0.92；P=0.0074），疾病进展风险降低了26%。
强效缩瘤：客观缓解率（ORR）达到44.3%，几乎是传统RAM+PTX方案（29.1%）的1.5倍。
尤其值得关注的是，DG04研究中纳入了约20%的中国大陆及其他地区患者，该亚组的数据展现出了更为卓越的生存获益潜力：中位PFS高达7.2个月，疾病进展或死亡风险大幅下降38%（HR=0.62）；中位OS达到了14.8个月，较对照组（9.7个月）绝对延长了5.1个月（HR=0.78）。
在安全性管理方面，DG04研究显示，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率与对照组相当。值得关注的是，T-DXd组导致减量和治疗中断的TEAE发生率更低（分别为31.1% vs 36.1%和38.5% vs 51.1%），实现了高疗效与耐受性的优异平衡。同时在规范的临床监测下，间质性肺病（ILD）风险，整体处于可控、可管理状态。
DESTINY-Gastric04研究OS、PFS和反应持续时间
指南焕新：晚期胃癌全生命周期管理认知以及T-DXd确立二线标准
2025年《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》[9]基于整合医学的核心理念，特别强调抗 HER2 精准医疗绝非局限于单一维度的靶向狙击，而必须融入“防-筛-诊-治-康”的全生命周期管理体系，通过多学科、多技术的整合来制定最优化的全程策略。在药物治疗层面，T-DXd已被该指南明确推荐用于HER2 阳性晚期胃癌的三线及后线治疗，为后线抗HER2治疗确立了规范依据。
2025年《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》对晚期二线及后线治疗的推荐方案
基于DG04研究的强效循证，2026年1月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd用于二线治疗HER2阳性胃癌适应症，填补了国内这一长达十年的空白。在此背景下，2026版《CSCO胃癌诊疗指南》[10]在二线治疗推荐中，将T-DXd列为针对HER2高表达人群的唯一Ⅰ级推荐方案（1A类证据），同时下调了传统化疗方案的推荐级别。这一指南级别的更迭，标志着晚期胃癌二线治疗正式从化疗+抗血管的粗放模式，跃迁至ADC主导的精准靶向新纪元。
《CSCO胃癌诊疗指南2026》对HER2阳性胃癌的二线推荐方案
PART.4
真实世界验证与序贯策略的优化延伸
严谨的随机对照试验奠定了指南推荐的基础，而真实世界数据（RWE）则为药物在复杂临床实践中的表现提供了验证。EN-DEAVOR研究[11]作为一项覆盖日本63家中心的大型真实世界队列研究，纳入了312例接受T-DXd三线及以上治疗的患者。研究显示，即使在后线复杂的常规临床实践中，中位真实世界OS仍达到8.9个月，中位rwPFS为4.6个月；对于具备可测量病灶的患者，ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）高达81.4%，高度重现了关键临床试验的获益水平。
更具前瞻性的探索在于T-DXd与免疫治疗的序贯衔接策略。随着PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂（ICI）在胃癌一线的广泛应用，二线如何排兵布阵成为临床焦点。EN-DEAVOR的探索性分析[12]揭示：在免疫治疗结束后2个月以内（≤2个月）无缝衔接T-DXd治疗的患者，中位rwPFS长达6.93个月，ORR高达54.9%，显著优于间隔大于2个月的患者（rwPFS 4.63个月，ORR 30.8%），且并未增加间质性肺炎等严重毒性负担。这提示我们，前线的免疫治疗可能有效重塑了肿瘤免疫微环境，为后续ADC药物的细胞毒作用创造了极佳的热肿瘤窗口期，为临床排兵布阵提供了极具价值的指导。
PART.5
结语
从ToGA研究点亮曙光，到十年间的探索沉寂，再到如今ADC药物的全面突围，晚期HER2阳性胃癌的治疗格局已发生了翻天覆地的重构。新型ADC药物以其强效的生存获益和颠覆性的临床数据，成功打破了二线治疗的治疗困境。未来，以精准检测为前导、以指南高级别推荐为主力、以规范的安全性管理为护航的全程抗HER2精准治疗体系将逐渐成形，相信中国胃癌患者终将迎来更为长远的高质量生存。
参考文献：
[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[2] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. doi:10.1200/JCO.2013.53.6136
[3] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0
[4] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927. doi:10.1200/JCO.19.03077
[5] Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(6):327-344. doi:10.1038/s41571-021-00470-8
[6] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413
[7] Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
[8] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
[9]中国抗癌协会胃癌专业委员会. 中国肿瘤整合诊治指南(CACA)·胃癌 V2.0_2025[EB/OL]. (2025-01-10) https://cacaguidelines.cacakp.com/pdflist/detail?id=423.
[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO胃癌诊疗指南（2026）.人民卫生出版社.
[11]Kawakami H, Nakanishi K, Makiyama A, et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer. 2025;28(1):51-61. doi:10.1007/s10120-024-01555-w
[12]Narita Y, Kawakami H, Nakanishi K, et al. Impact of prior immune checkpoint inhibitor on trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory analysis of the EN-DEAVOR study[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2026: hyaf216.
陈小兵 教授
第四届全国创新争先奖获得者
医学肿瘤学博士、郑州大学与河南科技大学博士生导师、博士后合作导师
国务院特殊津贴专家、国家健康科普专家、河南省优秀专家、河南省学术技术带头人
中国抗癌协会（CACA）常务理事、河南省科协十届委员会常委、河南省药学会常务理事
CACA科普宣传部副部长、食管肿瘤整合康复专业委员会主任委员、整合食管癌委员会副主任
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持治疗专家委员会委员、胰腺肿瘤学组委员
CACA中西整合结直肠癌专委会常委、胃部肿瘤整合康复专委会常委
河南省肿瘤医院肿瘤内科二级教授/主任医师、河南科技大学第一附属医院肿瘤学特聘教授
CACA指南《食管癌》副主编、《胃癌》《结肠癌》《胰腺癌》《肝癌》编委
河南省消化道肿瘤精准治疗工程技术研究中心主任、郑州消化道肿瘤精准治疗重点实验室主任
主持国自然面上项目3项，省自然重点项目、省杰青等课题20余项；担任国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编；发表论文200余篇，SCI收录130余篇（最高IF 40.8分）。
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
CN-20260715-00003，有效期2026年12月31日