免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，无疑是近年来肿瘤治疗领域最具突破性的进展之一。在不可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，PACIFIC方案（即同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗）已成为全球范围内的标准根治性策略，显著改善了患者的长期生存。然而，一个在临床实践中长期被忽视的问题正逐渐引发关注。肿瘤患者围治疗期高频使用的质子泵抑制剂（PPIs，如奥美拉唑、泮托拉唑等）和抗生素，是否会削弱免疫治疗的疗效？既往在晚期转移性实体瘤中的研究已提示，抗生素和PPIs可能通过破坏肠道微生物组稳态，降低ICIs的抗肿瘤活性。然而，这一规律是否同样适用于以根治为目标的局部晚期NSCLC患者，此前始终缺乏来自随机对照试验的高级别循证医学证据。
编者按：免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，无疑是近年来肿瘤治疗领域最具突破性的进展之一。在不可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，PACIFIC方案（即同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗）已成为全球范围内的标准根治性策略，显著改善了患者的长期生存。然而，一个在临床实践中长期被忽视的问题正逐渐引发关注。肿瘤患者围治疗期高频使用的质子泵抑制剂（PPIs，如奥美拉唑、泮托拉唑等）和抗生素，是否会削弱免疫治疗的疗效？既往在晚期转移性实体瘤中的研究已提示，抗生素和PPIs可能通过破坏肠道微生物组稳态，降低ICIs的抗肿瘤活性。然而，这一规律是否同样适用于以根治为目标的局部晚期NSCLC患者，此前始终缺乏来自随机对照试验的高级别循证医学证据。
近期，The Lancet Oncology发表的一项PACIFIC试验事后分析，首次基于大样本随机对照试验数据证实，基线期PPIs和抗生素暴露可显著降低度伐利尤单抗巩固治疗的临床获益，为肺癌围免疫治疗期的合并用药管理提供了里程碑式的指导依据。本文对该研究的设计、核心发现及临床意义进行系统解读。
研究介绍
研究背景
PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗在不可切除III期NSCLC患者中的疗效与安全性。该试验奠定了度伐利尤单抗在该人群中的标准治疗地位，其最终5年随访数据已显示持久且显著的生存获益。
然而，在真实世界临床实践中，局部晚期肺癌患者在放化疗及后续免疫治疗期间，常因放射性食管炎、胃肠道不适或感染性并发症而接受PPIs或抗生素治疗。这些药物是否会影响免疫治疗获益，此前尚无基于随机对照试验的高级别证据。近年来，肠道微生物群已成为调节免疫治疗效果的关键因素，而PPIs和抗生素均为明确的肠道菌群干扰药物。基于此，研究者利用PACIFIC试验数据开展了此次事后分析，旨在评估基线期PPIs及抗生素暴露是否与度伐利尤单抗治疗后的生存结局存在关联。
研究方法
本研究为PACIFIC试验的事后分析，数据提取自最终5年生存分析截止日期（2021年1月11日）。分析人群定义为：所有随机分配并接受至少一次研究治疗、且已提供同意参与探索性分析的患者。最终纳入660例患者，其中449例接受度伐利尤单抗治疗，211例接受安慰剂治疗。
入组患者均为不可切除III期鳞状或非鳞状NSCLC，年龄≥18岁，WHO体力状态评分为0或1，在完成≥2个周期含铂同步放化疗后未出现疾病进展。主要排除标准包括既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗、活动性自身免疫病、未控制的感染及≥2级放化疗相关性肺炎等。
核心暴露因素定义为基线期（随机化前30天内）的PPIs或全身性抗生素使用。主要研究结局为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），采用Kaplan-Meier法估算，Cox比例风险回归模型计算风险比（HR）。研究预设了按治疗组分别评估、多变量校正协变量、检验治疗-药物交互作用等分析方法，并引入独立辅助微生物组队列（ONCOBIOTICS, NCT04567446）初步探索肠道菌群失调状态与药物暴露及免疫治疗结局的关系。
研究结果
在纳入的660例患者中，基线PPIs暴露率为40%（263/660），抗生素暴露率为10%（69/660）。在度伐利尤单抗组与安慰剂组间，暴露率分布总体均衡。基线临床病理特征在暴露组与非暴露组之间大体相似，但值得注意的是，在度伐利尤单抗组中，PPIs暴露患者的鳞状细胞癌比例显著更高（55% vs 42%, p=0.012），提示组织学亚型可能与PPIs使用存在一定关联。合并人群中位随访时间为62.4个月（IQR 61.9-63.2），为长期生存分析提供了充足的数据成熟度。
在度伐利尤单抗治疗组中，基线PPIs暴露患者的中位PFS显著缩短至9.4个月（95% CI 7.6-13.7），而同期未暴露患者为17.2个月（15.4-23.2），疾病进展或死亡风险增加57%（HR=1.57, 95% CI 1.28-1.93, p<0.0001）。
图1.基线PPI暴露与生存结局的Kaplan-Meier曲线（A）度伐利尤单抗组中PPI暴露与未暴露患者的无进展生存期（PFS）比较；（B）安慰剂组中PPI暴露与未暴露患者的PFS比较；）
OS方面，暴露患者中位OS为33.0个月（21.9-46.7），未暴露组为57.9个月（48.7-NC），死亡风险增加66%（HR=1.66, 95% CI 1.30-2.13, p<0.0001）。
图2.基线PPI暴露与生存结局的Kaplan-Meier曲线（C）度伐利尤单抗组中PPI暴露与未暴露患者的总生存期（OS）比较；（D）安慰剂组中PPI暴露与未暴露患者的OS比较
经多变量校正后，PPIs暴露仍与PFS（校正HR=1.48, p=0.0004）和OS（校正HR=1.55, p=0.0008）的显著劣化独立相关，提示该关联并非由组间基线特征不平衡所驱动。
在度伐利尤单抗治疗组中，基线抗生素暴露同样与PFS显著缩短相关：暴露患者中位PFS为9.2个月（95% CI 4.9-18.1），未暴露组为15.6个月（95% CI 13.6-17.6），疾病进展或死亡风险增加50%（HR=1.50, 95% CI 1.08-2.10, p=0.016）。
图3.基线抗生素暴露与生存结局的Kaplan-Meier曲线（A）度伐利尤单抗组中抗生素暴露与未暴露患者PFS比较；（B）安慰剂组中抗生素暴露与未暴露患者PFS比较
然而，抗生素暴露对OS的影响未达到统计学显著性：暴露组中位OS为37.7个月（95% CI 18.8-NC），未暴露组为49.2个月（95% CI 39.7-57.3），死亡风险增加33%，但置信区间较宽（HR=1.33, 95% CI 0.90-1.97, p=0.16）。多变量校正后，抗生素与PFS的关联强度减弱至边缘显著（校正HR=1.36, p=0.073），OS仍无显著差异。
图4.基线抗生素暴露与生存结局的Kaplan-Meier曲线（C）度伐利尤单抗组中抗生素暴露与未暴露患者OS比较；（D）安慰剂组中抗生素暴露与未暴露患者OS比较
研究者分析认为，抗生素暴露频率较低（仅10%）及暴露异质性较大可能是导致统计效力不足的原因之一；此外，在根治性治疗背景下，患者进展后仍有较多后续治疗机会，可能在一定程度上稀释了抗生素对最终OS的影响。
在安慰剂组中，无论是PPIs暴露还是抗生素暴露，均未观察到与PFS或OS的显著关联。进一步的治疗-药物交互作用分析证实：治疗组（度伐利尤单抗 vs 安慰剂）与PPIs暴露之间存在显著的交互效应——PFS交互p=0.023，OS交互p<0.0001，进一步支持PPIs对度伐利尤单抗疗效的负性影响具有治疗依赖性。相反，抗生素与治疗组的交互效应不显著（PFS交互p=0.73，OS交互p=0.56），提示抗生素相关的生存差异可能部分反映的是共同的预后效应，其效应模式与PPIs有所不同。
- 联合暴露呈现剂量-效应梯度：药物叠加进一步恶化预后
在度伐利尤单抗组中，将患者分为无暴露、仅抗生素、仅PPIs、两者兼有四组后，观察到清晰梯度：无暴露者预后最佳，单一暴露者次之，联合暴露者PFS和OS均最短，提示药物暴露负担与免疫疗效削减呈叠加关系。
为初步探明PPIs/抗生素影响免疫治疗疗效的潜在生物学通路，研究引入了一个独立的辅助机制性队列（18例接受放化疗+度伐利尤单抗治疗的III期NSCLC患者，提供基线粪便样本）。利用Toposcore（一种基于宏基因组学的标准化肠道菌群失调拓扑学指标）进行分析。
结果显示：基线处于菌群生态平衡状态（SIG2+）的患者，其PFS显著优于菌群失调状态（SIG1+）的患者（HR=3.47, p=0.0314）；抗生素暴露患者中，SIG1+失调表型的比例呈现数值上的富集（75% vs 20%, p=0.053）；抗生素与PPIs联合暴露进一步提示SIG1+的叠加富集趋势。虽然该队列样本量较小、统计效力有限，但上述发现为“药物→菌群失调→免疫疗效受损”这一生物学链条提供了初步的机制性支撑。
图5. Toposcore菌群失调分层及辅助机制性队列探索性生态模式：（A）基线SIG2+（菌群生态平衡）与SIG1+（菌群失调）患者的PFS比较；（B）抗生素、PPI及联合暴露组中SIG1+状态的分布比例
研究结论
本研究基于PACIFIC试验5年随访数据，首次在随机对照试验框架下证实：基线期PPIs和抗生素暴露与不可切除III期NSCLC患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的生存获益显著缩短相关——PPIs暴露同时缩短PFS和OS，抗生素暴露主要缩短PFS。该负性关联在安慰剂组中消失，提示其具有免疫治疗依赖性。辅助微生物组数据提示肠道菌群失调可能是重要中间机制。
研究解读
本研究最为突出的方法学优势在于其基于随机对照试验的数据来源。与既往绝大多数依赖回顾性真实世界队列的研究不同，PACIFIC试验提供了随机化、设盲、标准化治疗及长期规范随访的高质量数据框架，有效降低了选择偏倚与信息偏倚。尤为关键的是，安慰剂组中未观察到任何负性关联，这一内部阴性对照为区分PPIs/抗生素的“治疗依赖性效应”与“一般预后效应”提供了强有力的证据支撑，使得本研究关于PPIs削弱免疫治疗获益的推论较既往研究更具说服力。
与此同时，本分析的固有局限性亦需审慎考量。首先，作为一项事后分析，研究者无法获取PPIs和抗生素的处方原因、具体剂量、用药持续时间及依从性等关键信息，因此难以完全排除“适应证混杂”的干扰。例如，PPIs的使用可能提示患者存在严重的放射性食管炎，抗生素的启用则可能意味着需要住院治疗的感染性并发症，而这些临床事件本身即可能与不良预后相关。其次，本研究将暴露窗口限定于治疗前30天内，虽有利于减少反向因果偏倚，但可能低估了更早期药物暴露对肠道微生态的累积影响。已有证据表明，抗生素对肠道菌群的干扰效应可持续数月之久，较长的暴露窗口或可捕获更为完整的菌群扰动信息。再次，辅助微生物组队列样本量极为有限（仅18例），相关机制分析均为探索性描述，尚不足以构成因果推论的可靠依据。
值得注意的是，本研究中PPIs的负性效应在强度与广度上均超过抗生素。这一差异可能由多重因素共同驱动：第一，PPIs的暴露率（40%）显著高于抗生素（10%），更高的统计效能使得PPIs的效应更易被检出；第二，PPIs通常为长期维持性用药，对肠道菌群结构的影响更为持续和深远，而抗生素多为短期疗程性使用，停药后菌群具有一定程度的自我恢复能力；第三，在根治性治疗背景下，患者疾病进展后仍有较多后续治疗选择，这部分后线治疗可能在一定程度上稀释了抗生素早期暴露对OS的效应。
从临床转化角度而言，本研究的启示绝非“一律停用PPIs和抗生素”这一简单化结论，而是为围免疫治疗期的精细化用药管理提供了循证医学层面的参考依据。具体而言，在度伐利尤单抗巩固治疗前后30天内，临床医师应严格审视PPIs和抗生素的用药指征，避免预防性、常规性或非必要的处方行为，尤其是PPIs在临床实践中常被惯性应用于应激性溃疡预防，这一模式需予以纠正。与此同时，对于存在活动性感染、重度放射性食管炎、消化道出血等明确适应症的患者，必要的药物干预不可盲目中断，临床决策应在权衡免疫治疗获益与并发症风险的基础上进行个体化裁量。此外，基线有PPIs或抗生素暴露史的患者应被视为免疫治疗疗效不佳的高危人群，临床管理层面需加强随访频率与病情监测力度。
总结与展望
此项基于PACIFIC试验的事后分析，为局部晚期NSCLC免疫治疗领域合并用药影响疗效提供了一项高级别循证医学证据支持。研究依托随机对照试验数据框架，首次证实基线PPIs及抗生素暴露与度伐利尤单抗巩固治疗的生存获益缩短显著相关，且该效应呈现免疫治疗依赖性，为该领域合并用药管理提供了关键证据支持。辅助微生物组分析进一步提示肠道菌群失调为潜在中间机制，为理解药物暴露、微生态失衡与免疫疗效之间的复杂关联提供了初步线索。该研究的意义超越了单纯的药物相互作用层面，将肿瘤治疗的认知维度拓展至宿主、微生物、免疫与肿瘤交互调控的生态学框架。
展望未来，有待设计专门的前瞻性研究，采用标准化暴露定义、详尽的并发症记录及多时间点生物样本采集，以确证因果关系并阐明完整机制通路。在此基础上，可进一步探索菌群干预策略修复药物所致菌群失调、从而改善免疫治疗疗效的可行性。同时，将抗生素合理使用纳入肿瘤免疫治疗临床路径，并通过多学科协作优化围免疫治疗期用药管理，应成为重要实践方向。随着从宏观用药决策向微观菌群调控的纵深推进，整合微生物组信息的个体化免疫治疗决策有望成为精准肿瘤学的重要突破口。
参考文献：
BRUNETTI L, SANTO V, PINATO D J, et al. Differential Impact of Proton Pump Inhibitors and Antibiotics on Immunotherapy Efficacy after Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small-cell Lung Cancer: a Post-Hoc Analysis of the PACIFIC Trial.[J]. The Lancet Oncology, 2026.