热血碧涛谈丨化疗or移植？高危Ph阴性成人急性淋巴细胞白血病患者应如何选择

该项名为ALL-HR-11试验的前瞻性研究对象为15-60岁的Ph阴性高危的青少年和成人ALL患者。至少符合以下一项标准即定义为高危 ：年龄在30岁至60岁之间，B细胞前体（BCP）-ALL的白细胞（WBC）计数> 30x109 / L，胸腺T-型> 100x109 / L的 ALL，pro-B-ALL，早期T-ALL或成熟T-ALL，二倍体ALL，具有t（v; 11q23）或KMT2A重排或复杂核型（≥5个无关克隆异常）的ALL。如果患者达到非ALL导致的ECOG评分> 2、BCR-ABL阳性ALL、成熟的B-ALL、混合表型或未分化的AL或淋巴母细胞淋巴瘤，则不符合入组条件。

对于诱导治疗后达到完全缓解（CR）和MRD水平<0.1%的患者，早期巩固治疗包括3个周期的细胞毒性药物治疗，早期巩固治疗后MRD水平<0.01%的患者，继续进行延迟巩固治疗（与早期巩固治疗相同），随后进行标准维持治疗，直至CR达2年。如果两个诱导周期后达到CR的患者，但诱导化疗1结束时MRD≥0.1%，以及早期巩固后MRD≥0.01%的患者，如果有合适的供者被分配到allo-HSCT。

研究从2011年8月到2019年10月共纳入来自西班牙51家医院的348名HR Ph阴性ALL的青少年和成人患者。315/348名患者（91%）达到CR，220/289名患者（76%）诱导后MRD <0.1%。通过意向性治疗，218例患者被分配为化疗组，106例患者被分配为allo-HSCT组。

图1、诱导治疗后分组流程图

图2、Induction-1之后和早期巩固治疗后MRD状态

D + 14表示诱导1的中期，d + 35表示诱导1的结束（第5周左右），C3之后是指早期巩固治疗的第三个周期之后。

结果显示，5年（±95% CI）累积复发率（CIR），总生存（OS）和无事件生存（EFS）率分别为43％±7%，49%±7%和40%±6%，接受化疗的患者的CIR和OS率分别为45%±8%和59%±9%，而接受allo-HSCT患者的CIR和OS率分别为40%±12%和38%±11%。接受巩固和维持化疗患者的CIR与接受allo-HSCT的患者相比无显著性差异（P=0.430）（图3）。化疗患者的OS显著优于接受allo-HSCT的患者（P?0.001）（图4）。

图3  累积复发率：A 全部患者，B并根据巩固和维持治疗后与allo-HSCT后的比较

结果表明，年龄<60岁且具有足够的MRD反应的高危、Ph阴性成人ALL患者，不接受allo-HSCT不会影响其诱导和巩固后的结局。而对于MRD清除率较差的患者，需要更好的缓解后替代治疗。

近十年，成人ALL的疗效有了显著的改善。由于儿童或儿童样的方案在青少年及年轻成人（AYA）ALL的应用，使得这部分患者的长期生存率得到了显著的提高。酪氨酸激酶抑制剂加入到Ph阳性ALL的一线治疗中，提高了Ph阳性ALL患者的疗效。此外，抗CD20单克隆抗体的加入，亦使得成熟B细胞ALL的预后也得到了改善。但是对于PhH阴性的ALL而言，诱导化疗及早期巩固治疗后，要根据治疗前预后因素以及关键时间点的MRD水平来决定是否需要进行异基因造血干细胞移植。现有的研究表明，对于诊断时为标危、Ph阴性ALL患者，在诱导治疗结束和/或巩固治疗结束时MRD水平<0.01%，继续接受化疗治疗是优选方案，但对于MRD清除率较差的患者则需行allo-HSCT。

目前，各大指南对于初始治疗前为高危、Ph阴性ALL的治疗推荐多为多药化疗联合allo-HSCT。该研究的结果显示，在诱导治疗后MRD<0.1%和/或早期巩固治疗后MRD<0.01%的高危、Ph阴性ALL患者，继续接受晚期巩固治疗和维持治疗获得了较因未获得较好MRD水平而接受allo-HSCT患者更佳的长期生存率。那些未获得较好MRD水平的患者即使接受了allo-HSCT预后也较差，这部分患者需要更优的巩固治疗的策略。

一项2期研究探索hyper-CVAD序贯联合Blinatumomab一线治疗Ph-ALL患者的研究显示，CR率高达100%，MRD阴性缓解率高达96%，2年RFS和OS分别为79%和86%，且耐受性良好。但值得注意的是，2例具有高危疾病特征的患者接受Blinatumomab治疗前即出现早期复发，因此对治疗方案进行了修改，高危患者在hyper-CVAD治疗2个周期后即开始Blinatumomab治疗。在修改方案后高危患者早期就联合Blinatumomab，降低了高危患者的复发率，提高了高危患者的MRD阴性率。由此可见，如果高危、Ph阴性ALL患者早期联合免疫治疗，有可能达到更深的MRD水平，更长的无进展生存和总生存。

对于化疗后达到MRD阴性，或通过联合免疫治疗后达到MRD阴性的高危PH阴性ALL患者，联合auto-HSCT是一个值得探索的方案。