表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的驱动基因之一。第三代EGFR-TKI奥希替尼凭借FLAURA研究的突破性结果，已成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的首选方案。然而，耐药问题仍是制约患者长期生存获益的主要障碍。在奥希替尼的多种获得性耐药机制中，EGFR C797X突变（以C797S最为常见）尤其受到关注。临床前研究显示，一代EGFR-TKI（如吉非替尼）对C797S突变仍保留抑制活性，且联合奥希替尼可能阻止耐药克隆的出现。但这一策略能否在临床中转化为切实的患者获益，始终缺乏前瞻性研究证据。
编者按：表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的驱动基因之一。第三代EGFR-TKI奥希替尼凭借FLAURA研究的突破性结果，已成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的首选方案。然而，耐药问题仍是制约患者长期生存获益的主要障碍。在奥希替尼的多种获得性耐药机制中，EGFR C797X突变（以C797S最为常见）尤其受到关注。临床前研究显示，一代EGFR-TKI（如吉非替尼）对C797S突变仍保留抑制活性，且联合奥希替尼可能阻止耐药克隆的出现。但这一策略能否在临床中转化为切实的患者获益，始终缺乏前瞻性研究证据。
近期，一项发表于Clinical Cancer Research的II期ORCHARD研究（NCT03944772）公布了奥希替尼联合吉非替尼治疗一线奥希替尼治疗后出现EGFR C797X突变的晚期NSCLC患者的最终分析结果。该研究首次在前瞻性临床研究中系统评估了该联合方案的疗效与安全性，为这一特定耐药人群的后线治疗选择提供了重要循证依据。
研究介绍
研究背景
目前，三代EGFR-TKI奥希替尼已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，但大多数患者最终会出现获得性耐药。在多种耐药机制中，EGFR C797S突变（最常见亚型）尤为突出，其在一线奥希替尼治疗进展后人群中的发生率为6%～15%。临床前研究显示，第一代EGFR-TKI吉非替尼对C797S突变仍保留抑制活性，且与奥希替尼联合使用可预防耐药克隆的出现。
此外，维持奥希替尼治疗可继续发挥其良好的中枢神经系统（CNS）疗效。然而，目前针对C797S突变的后线治疗选择有限，第四代EGFR-TKI尚处于早期临床开发阶段。基于上述背景，ORCHARD研究作为一项生物标志物指导的II期平台试验，首次前瞻性评估了奥希替尼联合吉非替尼在携带EGFR C797X突变（均为C797S）患者中的疗效与安全性，本次报告其最终分析结果。
研究方法
研究设计与患者：本研究纳入年龄≥18岁（日本为≥20岁）的EGFR突变晚期NSCLC患者。入组条件包括：经组织学或细胞学确诊为EGFR突变阳性（已知与EGFR-TKI敏感性相关），已接受一线奥希替尼单药治疗后出现疾病进展，且通过进展后肿瘤组织或血浆样本的二代测序（NGS）确认存在EGFR C797X突变；具有RECIST 1.1标准定义的可测量病灶；世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0或1分。关键排除标准包括：一线奥希替尼治疗开始后3个月内出现疾病进展、既往存在间质性肺病（ILD）病史及其他可能影响研究实施的严重合并症。
治疗方案：入组患者接受奥希替尼80mg每日一次联合吉非替尼250mg每日一次口服治疗，直至出现疾病进展、不可耐受毒性或其他预设停药标准。对于出现疾病进展但研究者评估仍可获得临床获益的患者，允许继续接受研究治疗。
研究终点：主要终点为经研究者确认的客观缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例，依据RECIST 1.1标准评价。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性评估涵盖不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）等。
探索性终点包括EGFR C797X克隆性与临床结局的关联、血浆中EGFR C797X循环肿瘤DNA（ctDNA）的清除动态，以及联合治疗进展后的获得性耐药机制。
统计学分析：研究预设疗效目标值为ORR 45%，较低参考值为30%，计划每队列招募约40例患者。采用基于置信区间（CI）的决策框架：若ORR > 45%的预测概率低于10%则认为无效。在约16例可评估患者完成两次基线后评估后进行中期分析以决定是否继续招募。本次报告数据截止日期为2024年5月10日。
研究结果
患者基线特征
2020年5月11日至2022年11月10日期间，31例患者来自6个国家19个研究中心入组该队列并开始研究治疗，全部纳入疗效与安全性分析。基线特征方面，多数患者年龄<65岁（68%），女性占74%，从不吸烟者占58%，亚裔和白种人各占48%。所有患者均携带EGFR C797S突变，且均为C797S亚型，其中EGFR 19号外显子缺失（Ex19del）占77%，L858R突变占23%。既往一线奥希替尼治疗的中位时长为18.2个月，基线存在CNS转移者占26%。
有效性结果
在全部31例患者中，8例达到PR，未观察到CR，确认的ORR为26%（80% CI：16～39）。
最佳客观缓解为疾病稳定且持续至少6周的患者共17例（55%）。在靶病灶变化方面，22例患者（71%）观察到不同程度的肿瘤缩小。所有达到缓解的患者后续均出现疾病进展或死亡，中位DoR为4.2个月（95% CI：2.8～5.5），其中6例缓解持续≥3个月，1例缓解持续≥6个月。
至数据截止时，30例患者（97%）发生了PFS事件，其中27例为RECIST 1.1标准定义的疾病进展，3例为无进展情况下死亡。中位PFS为5.1个月（95% CI：3.9～6.8），6个月和12个月PFS率分别为35%（95% CI：19～52）和10%（95% CI：2～23）。
在生存结局方面，19例患者（61%）在数据截止时已死亡，中位OS为19.0个月（95% CI：14.6～25.0），12个月和24个月OS率分别为70%（95% CI：50～83）和37%（95% CI：20～55）。
安全性结果
所有31例患者均报告至少一次治疗中出现的不良事件（TEAE）。任何级别中最常见的TEAE为腹泻（65%），其次为丙氨酸氨基转移酶升高（23%）、贫血（23%）、甲沟炎（23%）、食欲下降（19%）、皮肤干燥（19%）和斑丘疹（19%）。研究者认为可能与治疗相关的TEAE发生率为81%，最常见者为腹泻（48%）、甲沟炎（23%）、皮肤干燥（19%）和斑丘疹（19%）。
≥3级TEAE共发生11例（35%），其中在2例以上患者中出现的包括贫血、食欲下降、肺栓塞、淀粉酶升高和脂肪酶升高（6%）。仅淀粉酶升高（2例）和脂肪酶升高（1例）被认为可能与研究治疗相关。
特别关注的不良事件方面，共报告2例ILD/肺炎（1级和2级各1例）及1例3级心力衰竭。严重不良事件共发生5例（16%），包括肺栓塞（2例）、呼吸困难、幻觉、精神状态改变、疲劳和鼻炎（各1例），均未被判定为与治疗有因果关系。无导致死亡的TEAE报告。
没有患者发生导致吉非替尼剂量减少的TEAE，1例患者因皮炎将奥希替尼减量至40mg每日一次；2例患者因不良事件停用研究药物（1例因呼吸困难，1例因肺炎）。安全性特征与奥希替尼及吉非替尼已知的安全性谱一致，未发现新的安全性信号。
生物标志物探索性分析
在基线分子变异方面：NGS检测到的伴随变异包括MET扩增（2例）、CCNE1扩增（2例）、PIK3CA突变（5例）、PTEN突变（3例）、BRAF突变（2例）及非典型EGFR突变（3例，分别为R776H、L833V、V834L）。所有携带MET扩增、CCNE1扩增或非典型EGFR突变的患者均出现肿瘤缩小，而携带EGFR T790M共突变的2例患者靶病灶变化微小，最佳缓解分别为疾病稳定和疾病进展。
在C797S克隆性方面：研究将基线EGFR C797S相对于EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）的变异等位基因频率（VAF）比值定义为C797S克隆性。
基线C797S克隆性>20%且无T790M突变的患者共22例，其确认ORR为32%（7/22），中位PFS为6.3个月（95% CI：4.2～9.5）；其余9例患者（C797S克隆性≤20%或存在T790M突变）的ORR为11%（1/9），中位PFS为3.8个月（95% CI：0.9～4.7）。需要强调的是，两亚组间存在多项基线特征差异（年龄、一线奥希替尼进展时间、肿瘤负荷及基线CNS转移比例等），且样本量较小，因此该亚组分析结果应谨慎解读。
在ctDNA动态变化方面：12例患者基线可检测到EGFR C797S ctDNA且有第3周期第1天随访样本，其中7例（58%）在第3周期第1天时C797S ctDNA已清除；所有11例具有第2、3周期连续样本的患者均观察到C797S VAF的下降。
在获得性耐药机制方面：11例患者提供了基线及进展后配对血浆样本并完成NGS分析。结果显示：4例患者出现EGFR T790M突变（其中3例在治疗后3～4个月内检出），2例出现BRAF突变，3例出现PIK3CA或PTEN变异。值得注意的是，11例中有4例在进展时C797S已检测不到，其中2例同时获得了PIK3CA和/或PTEN变异。
研究结论
在一线奥希替尼治疗后出现疾病进展且携带EGFR C797X突变的EGFR突变晚期NSCLC患者中，奥希替尼-吉非替尼联合方案显示出有限的临床获益。其风险-获益特征表明，在该人群中进一步评估该方案是不可取的。
研究解读
临床前证据与真实世界数据的启示
奥希替尼联合吉非替尼策略的提出具有明确的临床前基础。体外实验表明，第一代EGFR-TKI吉非替尼在携带C797S突变的EGFR突变细胞系中显示出抑制活性，且联合奥希替尼可预防耐药克隆的出现。然而，一项纳入44例第三代EGFR-TKI治疗后出现C797S突变患者的回顾性真实世界分析显示，接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗的患者（n=7）ORR仅为14%，而化疗为基础联合方案的ORR为29%至57%。在该真实世界分析中，接受第一代与第三代EGFR-TKI联合治疗的患者（n=8）ORR亦仅为13%。少数病例研究虽曾报告联合方案的潜在疗效，但均限于个例报道。因此，在ORCHARD研究之前，尚无前瞻性临床试验数据验证奥希替尼联合第一代EGFR-TKI在C797X突变人群中的价值，本研究的开展填补了这一证据空白。
疗效与安全性的总体评估
本研究中奥希替尼联合吉非替尼的ORR为26%（80% CI：16～39），中位PFS为5.1个月（95% CI：3.9～6.8），中位OS为19个月（95% CI：14.6～25）。这些疗效结局在量级上仅与III期AURA3研究中铂类-培美曲塞化疗的历史数据相当（ORR 31%，中位PFS 4.4个月，中位OS 22.5个月）。而在奥希替尼后线治疗领域，近期获批的埃万妥单抗联合铂类化疗的ORR达64%，中位PFS为6.3个月，显著优于单纯化疗（ORR 36%，中位PFS 4.2个月）。与之相比，奥希替尼联合吉非替尼方案在疗效上未显示出竞争优势。安全性方面，联合治疗的AE谱与奥希替尼和吉非替尼各自已知的安全性特征一致，未发现新的安全性信号，最常见AE为腹泻（65%），≥3级TEAE发生率为35%，整体耐受性可控。
C797S克隆性与疗效的关联分析
为进一步解析疗效有限的原因，研究开展了多项探索性生物标志物分析。在C797S克隆性方面，基线C797S克隆性>20%且无T790M共突变的患者（n=22），其ORR为32%，中位PFS为6.3个月，数值上优于其余患者（ORR 11%，中位PFS 3.8个月）。这一发现提示当C797S为主导耐药克隆时，联合方案可发挥更有针对性的抑制作用。然而，该亚组分析需谨慎解读，因两亚组间存在多项基线特征差异，包括年龄、一线奥希替尼进展时间、肿瘤负荷及基线CNS转移比例等，且样本量较小，这些因素均为影响分析结果解释的重要注意事项。
肿瘤异质性与克隆动态的制约作用
在ctDNA动态方面，12例基线可检测C797S ctDNA的患者中，58%在第3周期第1天实现清除，所有具有连续样本的患者均观察到C797S VAF下降，证实了联合方案对C797S的靶向作用。但值得关注的是，在大多数可评估的治疗后样本中仍可检测到EGFR-TKI敏感突变（Ex19del/L858R）ctDNA，这反映了肿瘤异质性的存在，即C797S阴性亚克隆在治疗过程中持续存在并驱动疾病进展，这是限制EGFR-TKI疗效的已知因素，也可能部分解释了本研究中总体人群观察到的有限疗效。
获得性耐药机制的出现
配对基线及进展后血浆样本的ctDNA NGS分析（n=11）揭示了多种获得性耐药途径。部分患者出现顺式T790M突变（3例在治疗后3～4个月内检出），已知当C797S与T790M以顺式构型共存时，无论第一代、第三代EGFR-TKI单用或联合，均无法有效抑制肿瘤生长。此外，还观察到BRAF突变、PIK3CA/PTEN变异及AXL扩增等旁路信号通路激活事件。上述获得性耐药机制的出现为联合方案疗效有限提供了直接的分子解释。
其他联合策略的探索与启示
除持续联合给药外，奥希替尼与吉非替尼交替给药策略亦已被探索。II期OSCILLATE研究评估了交替治疗方案在T790M阳性晚期NSCLC患者中的价值，结果显示ORR为45%，中位PFS为9.4个月，未优于AURA3中奥希替尼单药治疗（ORR 71%，中位PFS 10.1个月）。但值得注意的是，OSCILLATE研究中进展时的ctDNA分析显示T790M高丢失率且未出现C797S突变，提示交替治疗可能有效抑制特定EGFR突变克隆。尽管如此，联合与交替策略均未能显著改善临床结局，反映出C797S介导耐药的复杂性。目前，专门靶向EGFR C797S突变的第四代EGFR-TKI正处于早期临床开发阶段，包括JIN-A02（NCT05394831）和BDTX-1535（NCT05256290）等，这些药物或可为该人群提供更为精准的治疗选择。
研究局限性的考量
本研究的解读需置于样本量小且缺乏对照组的背景下进行，后者使得无法将联合方案与标准治疗或各单药进行直接比较。关于C797S克隆性与临床反应的相关性，两亚组间基线特征的不平衡构成潜在混杂因素。
总结与展望
ORCHARD研究是首个针对一线奥希替尼耐药后EGFR C797S突变人群、评估奥希替尼联合吉非替尼方案的前瞻性临床试验。其最终结果表明，该联合方案临床获益有限，ORR为26%、中位PFS为5.1个月，与标准化疗历史数据相当。尽管联合治疗可有效抑制C797S克隆并促进ctDNA清除，但肿瘤异质性、C797S低克隆性、基线T790M共突变以及治疗后快速出现的顺式T790M和旁路激活等机制共同限制了疗效。
目前针对C797S突变的第四代EGFR-TKI（如JIN-A02、BDTX-1535等）正处于早期临床开发阶段，是未来值得关注的方向。ORCHARD研究以前瞻性、生物标志物驱动的设计，为该领域提供了重要的阴性结果证据，其严谨的转化分析也为理解C797S介导耐药的复杂性提供了循证依据，为后续更精准的治疗策略开发指明了方向。
参考文献：
GOLDBERG S B, AHN M, BAIK C, et al. Osimertinib Plus Gefitinib in Patients with EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer and EGFR (C797X) Mutation Following First-Line Osimertinib: ORCHARD.[J]. Clinical cancer research an official journal of the American Association for Cancer Research, 2026.