近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的新辅助及围术期化免联合治疗已显著改变了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。多项随机III期研究（CheckMate-816、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate-77T）一致证实，在含铂双药化疗基础上联合ICI可显著提升主要病理缓解率（MPR）与病理完全缓解率（pCR），并改善无事件生存期（EFS）。其中，CheckMate-816与KEYNOTE-671研究同时显示总生存期（OS）获益。基于上述证据，围术期化免联合治疗已成为经筛选可切除NSCLC患者的标准治疗方案。
编者按：近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的新辅助及围术期化免联合治疗已显著改变了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。多项随机III期研究（CheckMate-816、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate-77T）一致证实，在含铂双药化疗基础上联合ICI可显著提升主要病理缓解率（MPR）与病理完全缓解率（pCR），并改善无事件生存期（EFS）。其中，CheckMate-816与KEYNOTE-671研究同时显示总生存期（OS）获益。基于上述证据，围术期化免联合治疗已成为经筛选可切除NSCLC患者的标准治疗方案。
然而，该策略的广泛应用亦使临床决策更趋复杂。如何精准筛选最可能从新辅助治疗中获益的患者，构成当前临床实践中的核心挑战。尤其对于携带EGFR及ALK以外驱动基因突变的患者，关键性围术期研究虽未排除此类人群，但缺乏针对特定突变亚组的直接证据，临床决策面临依据不足的困境。近期，来自Dana-Farber癌症研究所Matthew L. Meizlish博士及Biagio Ricciuti博士，基于转移性治疗场景中的推论与回顾性研究证据，构建了一套三层递进式决策框架，旨在为该临床难题提供兼具理论依据与操作性的参考路径。
核心要点
新辅助及围术期化免联合治疗策略已改变了EGFR和ALK驱动基因突变阴性可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。
携带其他驱动基因突变的II/III期NSCLC符合围术期化免联合治疗的适应证范围，但现有临床研究缺乏直接证据以指导该治疗决策。
需综合考虑具体突变类型、其他临床病理特征（如吸烟史、PD-L1表达水平）、肿瘤分期及手术切除可行性，以权衡直接手术与新辅助治疗之间的关键选择。
基于驱动突变类型的初始分层
由于围术期直接数据有限，转移性NSCLC的治疗应答规律可作为初始决策的参考依据。不同驱动基因突变所对应的免疫微环境特征存在差异，其对ICI的应答率亦不相同，据此可将患者分为两类。
低免疫应答表型：倾向于直接手术
RET、ROS1及HER2驱动突变的NSCLC对ICI单药治疗的客观缓解率（ORR）仅约16.7%，显著低于驱动突变阴性NSCLC治疗整体水平。同时，此类患者多数存在可用的靶向治疗方案。若先行新辅助化免联合治疗，一旦疾病进展，因ICI与后续靶向药物（尤其是酪氨酸激酶抑制剂）的叠加毒性风险而可能延迟靶向治疗的启动。该风险的主要依据来源于EGFR/ALK抑制剂与ICI联合使用的经验。因此，对于RET、ROS1及HER2突变的可切除NSCLC，新辅助化免联合治疗的风险-获益比通常不利于该策略，直接手术应作为优先选择
高免疫应答表型：倾向新辅助/围术期策略
KRAS、BRAF及MET外显子14跳跃突变则呈现不同的免疫特征。此类肿瘤常见于有吸烟史的患者，肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平高于EGFR/ALK突变型肺癌。在转移性环境中，这些突变类型对ICI单药的ORR为24%–26%，提示较高的免疫原性。因此，对于KRAS、BRAF V600E或MET外显子14跳跃突变的可切除NSCLC，应认真评估新辅助或围术期化免联合治疗，其优先度高于前述低应答表型。
基于共突变与临床病理特征的细化分层
在依据驱动突变类型完成初始分层后，需进一步认识到KRAS、BRAF及MET突变群体内部存在疗效异质性。回顾性研究提出了多项可量化的分层指标，有助于在初始分层基础上进一步细化决策。
BRAF V600E突变
一项针对BRAF V600E突变晚期NSCLC的回顾性研究显示，相较于BRAF/MEK抑制剂，ICI（±化疗）在整体人群中与生存改善相关。该获益主要集中于具备以下特征的患者：有吸烟史、PD-L1≥1%及TP53共突变。上述三项指标可作为获益的参考因素。当三者同时存在时，围术期化免联合治疗的预期获益增加；反之，若上述特征不具备，则直接手术的优先级应相应提高。
MET外显子14跳跃突变
MET外显子14跳跃突变的免疫治疗决策需参考PD-L1表达水平。既往研究显示，在整体人群中，ICI（±化疗）与MET抑制剂相比未显示生存差异；但在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥80%的亚组中，ICI方案呈现相对获益。该结果提示，PD-L1 TPS≥80%可作为支持新辅助化免联合治疗的参考阈值。
KRAS突变
KRAS突变虽常与吸烟史和高TMB相关，但需注意STK11或KEAP1共突变可导致免疫耐药。现有证据表明，上述共突变可使ICI的应答率显著降低。因此，当KRAS突变伴STK11或KEAP1共突变时，新辅助化免联合治疗的预期获益有限，直接手术的优先级应相应提高。
基于临床分期与手术可切除性的决策边界
在完成分子层面与病理层面的评估后，需进一步结合临床分期和手术可切除性确定最终决策。III期试验的亚组分析显示，不同分期亚组之间的获益程度存在差异，该差异对临床决策具有直接指导意义。
N2疾病
CheckMate-77T研究的探索性分析显示，N2亚组中围术期免疫治疗的EFS获益最为显著，其获益幅度超过III期非N2亚组。N2疾病预后较差，对有效围术期全身治疗的需求更为迫切。因此，对于N2阳性患者具备最强新辅助或围术期化免联合治疗指征。
II期疾病
与N2亚组不同，多项研究的亚组分析显示II期患者的EFS获益未达到统计学显著水平。该结果提示II期患者新辅助治疗获益存在不确定性。因此，对于II期患者，采用该策略的指征应相对审慎，需结合分子和病理指标综合评估后再行决策。
邻近结构侵犯风险
手术安全性是决策的最终底线。若肿瘤邻近重要结构（如纵隔大血管、气管、主支气管、食管），新辅助治疗期间可能出现疾病进展或治疗相关反应，导致肿瘤转为不可切除或增加手术风险。在此情况下，新辅助治疗的指征应最为严格。即使分子特征提示潜在获益，直接手术仍应作为首选策略。
展望未来
该三层决策框架的构建凸显了全面基因组检测的必要性，检测范围不应限于EGFR和ALK，而应作为早期可切除NSCLC的常规诊断内容。完整的驱动基因和共突变信息是分层决策的基础。
未来研究需重点关注以下方向。其一，开展针对特定驱动突变亚型的前瞻性围术期临床研究，为当前基于转移性数据的推论提供直接证据。其二，探索已在转移性NSCLC中获批的靶向药物（如KRAS G12C抑制剂、MET抑制剂、RET抑制剂）在围术期治疗中的应用，并明确其与ICI联合使用的安全性。其三，评估双免疫联合策略（CTLA-4与PD-1/PD-L1通路联合阻断）在KRAS伴STK11/KEAP1共突变患者中逆转免疫耐药的潜力，相关研究（如TRITON，NCT06008093）已在转移性治疗中启动。其四，探索抗体药物偶联物（ADC）与ICI联合用于新辅助治疗，该类药物的抗肿瘤活性已在驱动基因突变阳性晚期NSCLC中得到初步验证。
综上所述，围术期治疗的发展要求临床决策从基于群体平均获益的模式转向基于个体分子特征与解剖学背景的模式。整合驱动突变类型、共突变状态、临床病理特征及手术可切除性，是在当前证据条件下实现患者优化的可行路径，也是未来个体化围术期治疗体系构建的基础。
专家简介
Matthew L. Meizlish
医学博士、哲学博士
Dana-Farber 癌症研究所、Mass General Brigham血液肿瘤学专科医师
Biagio Ricciuti
医学博士、哲学博士
Dana-Farber 癌症研究所胸部肿瘤内科医师，哈佛医学院助理教授
内容来源：https://dailynews.ascopubs.org/do/selecting-patients-driver-mutated-nsclc-benefit-neoadjuvant-perioperative
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