肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。随着低剂量CT筛查的普及，早期肺癌检出率显著提高，为外科干预提供了更广阔的时间窗。然而，对于直径≤2 cm的IA期NSCLC，肺叶切除术与亚肺叶切除术（如肺段切除术）的最佳手术方式选择长期悬而未决。2022年JCOG0802/WJOG4607L随机对照III期研究首次证实，肺段切除术在总生存期（OS）方面非劣效于肺叶切除术，深刻改变了早期肺癌的外科治疗格局。
编者按：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。随着低剂量CT筛查的普及，早期肺癌检出率显著提高，为外科干预提供了更广阔的时间窗。然而，对于直径≤2 cm的IA期NSCLC，肺叶切除术与亚肺叶切除术（如肺段切除术）的最佳手术方式选择长期悬而未决。2022年JCOG0802/WJOG4607L随机对照III期研究首次证实，肺段切除术在总生存期（OS）方面非劣效于肺叶切除术，深刻改变了早期肺癌的外科治疗格局。
与此同时，肿瘤气腔播散（STAS）作为2021年WHO肺肿瘤分类正式引入的新型浸润方式，被定义为肿瘤细胞播散至主要肿瘤边缘之外的肺实质气腔中。大量研究表明STAS与NSCLC术后复发风险增加密切相关，但其在不同手术方式中的预后意义尚存争议。近期，发表在Journal of Thoracic Oncology一项基于JCOG0802/WJOG4607L试验的重要病理学研究，系统评估了STAS在IA期NSCLC中的预后价值。该研究以其大样本、随机对照、长期随访和国际化病理评估的独特优势，为STAS的临床意义提供了迄今最高级别的循证医学证据。
研究介绍
研究背景
尽管气腔播散（STAS）已被广泛报道为NSCLC的不良预后因素，但既往研究多为回顾性、单中心设计，样本量有限，且对STAS在不同手术切除范围（肺叶切除术 vs. 亚肺叶切除术）中的差异性影响缺乏一致性结论。部分研究提示STAS对预后的不良影响可能仅限于亚肺叶切除患者，而另一些研究则发现STAS在肺叶切除患者中同样具有显著预后意义。此外，STAS与IASLC新近提出的肺腺癌组织学分级系统之间的独立性与交互效应亦未在大型随机对照试验中得到充分验证。
因此，该研究旨在利用JCOG0802/WJOG4607L试验的独特队列优势，明确以下核心问题：（1）STAS在IA期NSCLC中是否为独立的预后因素；（2）STAS的预后意义是否因手术方式（肺叶切除 vs. 肺段切除）而异；（3）STAS与组织学分级在预后评估中的相互关系。
研究方法
该研究纳入了JCOG0802/WJOG4607L试验中来自JCOG参与医院的738例患者，其中，82例因病理切片无法获取、13例因切片不适用于组织学评估而被排除，最终643张切片（87%）可供分析。根据试验方案，每例提交一张最具代表性、包含最大浸润灶直径的病理切片。
病理学评估方面，研究团队由IASLC和JCOG病理学委员会的32位国际知名肺病理学专家组成。每位患者选取一张最具代表性、包含最大浸润灶直径的病理切片进行数字化扫描，并由三位病理学家独立盲法评估STAS状态、组织学亚型及非黏液性腺癌的IASLC/WHO组织学分级（1级、2级、3级）。STAS的定义严格遵循2021年WHO分类标准。三位评估者完全一致率为65.0%，至少两位一致率为99.0%，平均观察者内部一致率为76.0%。6例（0.9%）完全不一致者由指导委员会合议后定夺。
连续变量采用中位数和IQR描述，分类变量采用比例描述；组间比较行卡方检验。OS和RFS采用Kaplan-Meier法估计，组间比较行对数秩检验和Cox比例风险模型。多变量Cox回归分析用于验证STAS和组织学分级的独立预后意义。所有检验为双侧，p<0.05视为有统计学意义。分析使用SAS 9.4完成。
研究结果
病理研究队列与原始队列的可比性
本研究首先评估了病理亚组与原始临床试验队列在临床病理特征和预后方面的可比性。47例原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）被排除，因为这些肿瘤类型根据定义不存在STAS。病理研究队列患者在临床病理学特征和预后方面与原始试验队列具有可比性，提示本亚组分析的结果可有效代表整体试验人群。
STAS的鉴定及其临床病理关联
在643例接受评估的肿瘤中，637例（99.0%）在STAS评估上达成共识。一致性分析显示：三位评估者完全一致的比例为65.0%，两位一致的比例为34.0%，平均观察者内部一致率为76.0%（95% CI: 75.987–76.013），与既往报道水平相当。对于三位病理学家意见均不一致的6例（0.9%），由指导委员会重新评估后达成共识。
最终593例纳入分析，STAS阳性率为38.3%（227例）。临床病理关联分析显示：STAS阳性肿瘤在CT影像上更常见于实性肿瘤（p<0.001），而非实性（部分实性）肿瘤则多对应具有贴壁成分的腺癌；STAS在女性患者中更为常见（p=0.001）；STAS状态与肿瘤组织学类型无关（p=0.696）。
STAS对整体队列预后的影响
中位随访时间为10.6年。STAS阳性患者的RFS和OS均显著劣于STAS阴性患者：RFS的HR为2.204（95% CI: 1.595–3.044，p<0.001），OS的HR为1.917（95% CI: 1.360–2.702，p<0.001）。与RFS曲线不同，OS的两条曲线在最初5年内重叠。
多变量Cox回归分析证实STAS是RFS（p<0.001）和OS（p=0.009）的独立不良预后因素。在复发模式方面，STAS阳性组的局部复发率显著高于阴性组（15.0% vs. 5.5%，p<0.0001），远处复发率亦显著升高（9.3% vs. 4.1%，p=0.011），提示STAS阳性肿瘤兼具局部侵袭和远处播散的倾向。
STAS在肺叶切除术与肺段切除术中的预后意义
STAS的发生频率在肺叶切除术组（40.5%）和肺段切除术组（36.1%）之间无显著差异（p=0.275），排除了手术方式对STAS检出率的选择偏倚。
在两种手术方式中，STAS阳性均与不良预后显著相关：肺叶切除术组中，STAS对RFS的HR为2.204（95% CI: 1.407–3.452），对OS的HR为2.083（95% CI: 1.307–3.319）；肺段切除术组中，STAS对RFS的HR为2.181（95% CI: 1.367–3.480），对OS的HR为1.690（95% CI: 1.011–2.822）。
局部复发方面，STAS阳性患者的比例在两种术式中均显著升高——肺叶切除术组为12.6% vs. 4.6%（p=0.012），肺段切除术组为17.6% vs. 6.3%（p=0.002）。远处复发方面，STAS阳性仅在肺段切除术亚组中与更高的远处复发率相关（9.3% vs. 2.6%，p=0.012），在肺叶切除术亚组中差异无统计学意义（9.2% vs. 5.7%，p=0.249）。
进一步在STAS阳性患者中直接比较两种手术方式，未观察到RFS和OS的统计学差异，局部和远处复发的比例及部位亦无显著差异。多变量分析显示：在肺叶切除术亚组中，STAS是RFS（p=0.010）和OS（p=0.023）的独立预后因素；而在肺段切除术亚组中，STAS仅为RFS的独立预测因子（p<0.010），对OS未达到统计学显著性（p=0.164）。
STAS与浸润性非黏液性腺癌组织学分级的关联
在487例浸润性非黏液性腺癌亚组中，IASLC组织学3级（高级别模式≥20%）与不良预后显著相关：RFS的HR为2.977（95% CI: 2.073–4.276），OS的HR为2.797（95% CI: 1.894–4.131）。3级肿瘤的局部复发率为19.4%，显著高于1/2级肿瘤的5.4%（p<0.001）；远处复发率分别为12.9%和3.5%（p<0.001）。3级肿瘤的不良生存结局在肺叶切除术和肺段切除术亚组中均得到一致证实。
STAS与组织学3级呈强关联（p<0.001），3级肿瘤中STAS阳性率为58.5%，而1/2级肿瘤中为41.5%。多变量分析显示，STAS和3级分级均为RFS的独立预后因素（p=0.021和p=0.001）；但在OS方面，仅组织学分级保持独立统计学意义（p=0.002），STAS的独立预测效应未达到显著性水平（p=0.098）。
研究结论
该研究基于JCOG0802/WJOG4607L随机对照试验的长期随访数据，首次在大样本、多中心、国际化病理评估框架下证实：STAS是IA期（pT1a/bN0）NSCLC患者RFS和OS的独立不良预后因素，其不良影响在肺叶切除术和肺段切除术中均持续存在，不因手术方式而消除。STAS与高级别腺癌密切相关，两者均为RFS的独立预测因子，但在OS方面组织学分级显示出更强的预测效能。该研究结果不支持因STAS阳性而将肺段切除术计划升级为肺叶切除术，同时为IASLC将STAS纳入TNM分期组织学描述符提供了关键证据。
研究解读
STAS与手术切除范围的关系
STAS已被广泛认为是可切除NSCLC的不良预后指标。既往研究显示STAS的相关性在亚肺叶切除背景下可能更为显著，从而引发了关于理想切除范围、辅助治疗必要性及潜在分期提升的讨论。随着JCOG0802/WJOG4607L及CALGB140503试验证实亚肺叶切除术非劣效于肺叶切除术，亚肺叶切除现已被公认为IA1/2期（≤2 cm）NSCLC患者的标准治疗选择之一。在此背景下，本研究利用JCOG0802试验的病理标本，纳入原始队列58.4%的患者，由32位国际专家独立进行STAS评估，且评估过程对包括手术类型在内的临床数据设盲，以最大限度地减少偏倚。
既往文献关于STAS在不同手术方式中的预后意义存在分歧。相关研究显示，STAS阳性的I期腺癌患者接受限制性切除后局部复发风险增加，但肺叶切除患者无此现象；JCOG0802主试验亦报道肺段切除术组局部复发比例高于肺叶切除术组。有观点推测这可能是由于肺段切除术组STAS阳性率更高所致。然而本研究发现，两组STAS阳性比例并无差异，且STAS阳性患者的复发比例在两种手术方式中均相似升高。因此，原始JCOG0802中观察到的复发增加应由其他因素解释，而本研究结果明确提示，STAS阳性不应成为将肺段切除术转为肺叶切除术的理由。
远处复发的意外发现及其启示
本研究意外发现，STAS阳性患者的远处复发率在肺段切除术亚组中显著高于STAS阴性组（9.3% vs. 2.6%，p=0.012），而在肺叶切除术亚组中差异未达统计学显著性（9.2% vs. 5.7%，p=0.249）。这一现象与局部复发的模式不一致，局部复发在两种术式中均显著升高。对于远处复发在两种术式中的差异模式难以给出确切解释，推测可能源于肺叶切除术亚组中STAS阳性患者远处转移比例低于预期的亚组不平衡，而非真实的生物学效应，但对此解释应持审慎态度，后续基于CALGB140503样本的类似研究将有助于进一步明确这一问题。
STAS与组织学分级的关系及其预后意义
在预后因素层面，淋巴血管浸润和组织学分级是最成熟的预后指标，其中组织学分级因其高度可重复性已被用作临床试验的分层因素。本研究进一步证实了组织学分级在非黏液性腺癌中的强预后价值，同时也观察到STAS与高级别组织学模式之间存在强关联——在没有高级别模式成分的肿瘤中未记录到STAS。既往分析曾提示结合分级与STAS并未改善预后预测效能，提示两者并非完全独立。
然而本研究的多变量分析显示，STAS和组织学分级均为RFS的独立预后因素，但仅组织学分级为OS的独立预后因素。这一差异可能与JCOG0802中死亡多源于非肺癌原因（第二原发癌、心脑血管疾病等）有关，也可能与肺段切除术组保留更好肺功能、允许更多后续治疗相关，组织学分级可能更易与这些临床因素产生交互。值得关注的是，在TNM第9版分期相关的4061例真实世界数据中，STAS无论切除范围和组织学分级如何均为OS的预后因素，提示本研究STAS对OS的“非独立性”可能具有特定队列的特殊性，未来基于CALGB140503样本的类似分析将有助于进一步验证。
STAS评估的临床可行性与挑战
将STAS评估应用于常规诊断工作存在实际挑战。本研究显示专家评估具有高度一致性，99%的病例获得两位及以上病理学家的一致意见，这与既往调查中136位病理学家的总体高一致性结论相符。但关于离体人工假象与真性STAS的鉴别仍是关键挑战，本研究中20%的病例被识别出存在模拟STAS的假象，其中“从肺泡壁脱落的线性细胞条带”最为常见，与WHO分类所列五种假象模式一致。
本研究亦存在若干局限性。每位患者仅评估一张切片，若STAS仅存在于未收集的切片上，则可能低估STAS阳性率。但根据方案提交的切片最具代表性且包含最大肿瘤尺寸，且直径≤2 cm的肿瘤通常仅2~3张肿瘤切片，结合三位病理学家的高度一致性，STAS漏判的可能性有限。此外，本研究缺乏对其他侵袭性组织学特征（如淋巴血管浸润）的详细分析，但组织学分级作为一个代表性因素与淋巴血管浸润、胸膜浸润、肿瘤坏死和淋巴结转移密切相关。对所有组织学变量的更详细评估可能会模糊主要分析焦点。后续研究将详细审查已收集的其他组织学变量，一项事后分析已评估了部分具有侵袭性组织学特征的肿瘤。
总结与展望
本研究基于JCOG0802/WJOG4607L试验的病理学亚组分析证实，STAS是IA1/2期（≤2 cm）NSCLC中RFS和OS的独立不良预后因素。STAS对RFS的预后意义在接受肺叶切除术和肺段切除术的患者中均得到证实，但对OS的独立预测仅在肺叶切除术亚组中达到统计学显著性。这些发现为IASLC将STAS纳入肺癌分期组织学描述符的建议提供了关键支持，同时本研究结果未否定肺段切除术在IA1/2N0M0期NSCLC中非劣效于肺叶切除术的既有结论。未来CALGB140503的同类分析、人工智能辅助病理评估工具的开发，以及STAS对辅助治疗疗效预测价值的研究，将是推动这一生物标志物向临床转化的重要方向。
参考文献：Yatabe Y, Beasley MB, et al. Prognostic Significance of Spread Through Airspaces (STAS) in Stage Ia/bN0 Non-small Cell Lung Cancer –An Evaluation in the JCOG0802/WJOG4607L Clinical Trial Patients, Journal of Thoracic Oncology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2026.104156.