HER2是晚期胃癌领域最早确立的治疗靶点。自2010年ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位以来，HER2阳性晚期胃癌的二线及后线治疗长期面临选择有限、疗效欠佳的临床困境。十余年间，除曲妥珠单抗一线治疗外，多种抗HER2药物在晚期胃癌后线及二线治疗中均未取得阳性生存获益，一线进展后的患者仍以化疗或抗血管生成方案为主，抗HER2治疗选择极为有限。
编者按：HER2是晚期胃癌领域最早确立的治疗靶点。自2010年ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位以来，HER2阳性晚期胃癌的二线及后线治疗长期面临选择有限、疗效欠佳的临床困境。十余年间，除曲妥珠单抗一线治疗外，多种抗HER2药物在晚期胃癌后线及二线治疗中均未取得阳性生存获益，一线进展后的患者仍以化疗或抗血管生成方案为主，抗HER2治疗选择极为有限。
以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），依托DESTINY-Gastric系列临床科学研究，逐步建立起覆盖后线至二线、全球与中国人群互补的循证证据链，为HER2阳性晚期胃癌提供了新的治疗选择，并推动2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》更新，进一步规范了抗HER2治疗策略。
PART.1
后线治疗突破：DG01与DG06共同确立全球后线治疗标准
DESTINY-Gastric01（DG01）与DESTINY-Gastric06（DG06）两项研究，分别在日韩人群与中国人群中验证了T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌后线治疗的价值，共同构成了全球后线治疗的核心证据。
1、DG01：奠定后线治疗突破性证据
DG01是一项随机、开放标签的II期注册研究[1,2]，在日本和韩国纳入187例既往接受过至少2线治疗（必须包含曲妥珠单抗和化疗）的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，按2:1随机分配至T-DXd组或医师选择化疗组（紫杉醇或伊立替康）。
结果显示，T-DXd组经独立中心评估的确认客观缓解率（ORR）达51.3%，显著优于化疗组的14.3%；中位总生存期（OS）达12.5个月，较化疗组的8.4个月显著延长4.1个月，死亡风险降低41%；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，同样显著优于化疗组的3.5个月。
总生存期与无进展生存期
该研究首次证实，T-DXd可凭借精准靶向递送与旁观者效应，有效应对HER2肿瘤异质性及曲妥珠单抗耐药，为多线治疗失败的难治性患者带来明确生存获益。基于该研究结果，T-DXd于2020年9月获得日本厚生劳动省（MHLW）批准用于HER2阳性胃癌后线治疗。
2、DG06：中国人群验证，夯实本土循证基础
DG06是专为中国患者设计的多中心、单臂、II期研究[3]，纳入95例既往接受过至少2线治疗（包括含氟嘧啶和铂类化疗）的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌中国患者。
结果显示，在73例经中心实验室确认HER2阳性的患者中，ORR为28.8%，疾病控制率（DCR）为79.5%；中位缓解持续时间（DoR）为6.7个月，中位PFS为5.7个月；主要分析中位OS为11.1个月，COVID-19敏感性分析中位OS为12.4个月，与全球DG01研究的生存数据高度一致。
客观缓解率
缓解持续时间
安全性方面，中国患者的不良反应谱与全球人群一致，常见中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等血液学毒性，仅3.2%的患者因药物相关不良事件停药；间质性肺病（ILD）发生率为3.2%，均为1–2级，无≥3级ILD事件发生。
DG06研究的成功，为T-DXd在中国获批后线适应症提供了关键本土证据，也为后续二线适应症获批及指南更新奠定了中国人群基础。
PART.2
二线治疗确立：DG02与DG04共同构建全球二线治疗证据链
DESTINY-Gastric02（DG02）与DESTINY-Gastric04（DG04）两项研究，分别在欧美人群与全球人群中验证了T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗的价值，共同形成了全球二线治疗的完整证据体系。
1、DG02：欧美人群疗效验证，补充全球获批依据
DG02是一项在美国及欧洲人群中开展的单臂、II期研究[4]，纳入79例一线含曲妥珠单抗方案治疗失败后的HER2阳性晚期胃癌患者，评估T-DXd单药的疗效与安全性。
研究显示，T-DXd在二线人群中可实现稳定、明确的肿瘤缓解与生存获益，确认ORR达38.0%，中位PFS为5.5个月，中位OS达12.1个月，疗效趋势与后续的DG04研究高度一致，证实T-DXd在西方人群中同样具有可靠的抗肿瘤活性。
缓解持续时间、无进展生存期及总生存期
2021年1月，T-DXd获得美国FDA加速批准用于HER2阳性胃癌二线治疗，成为全球首个获批该适应症的抗HER2 ADC药物。
2、DG04：全球III期确证，奠定二线治疗新标准
DG04是一项国际多中心、随机、开放标签的III期关键研究[5]，纳入494例经活检确认的HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者，所有患者均在一线含曲妥珠单抗方案治疗期间或治疗后出现疾病进展，按1:1随机分配至T-DXd单药组或雷莫西尤单抗联合紫杉醇标准治疗组。
中位随访16.8个月，研究达到主要终点：T-DXd组中位OS达14.7个月，较对照组11.4个月显著延长3.3个月，死亡风险降低30%（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044）。生存曲线呈现持续分离趋势，T-DXd组2年OS率达29.0%，是对照组13.9%的两倍。
次要终点方面，中位PFS达6.7个月，疾病进展风险降低26%；确认ORR达44.3%，显著高于对照组的29.1%。
总生存期、无进展生存期及缓解持续时间
作为纳入约20%中国大陆及其他地区患者的全球研究，DG04的中国大陆及其他地区亚组数据进一步印证了T-DXd对中国患者的优异疗效：这部分人群接受T-DXd治疗的中位PFS达7.2个月，中位OS达14.8个月，较对照组分别延长1.6个月和5.1个月。
安全性方面，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件发生率为50.0%，略低于对照组的54.1%；临床关注的ILD以1-2级为主，≥3级ILD发生率仅0.4%，整体安全性可控。
DG04是首个在HER2阳性胃癌二线治疗中证实抗HER2治疗优于标准方案的III期试验，突破了既往二线抗HER2治疗的瓶颈。基于该研究，中国国家药品监督管理局(NMPA）于2026年1月正式批准T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗。
PART.3
指南迭代升级：2026版CSCO胃癌指南确立治疗新规范
基于DG01和DG02研究的积极结果，T-DXd已被NCCN、ESMO及ASCO等国际权威指南纳入二线治疗推荐。依托DG04的关键证据，2026版《CSCO胃癌诊疗指南》[6]对HER2阳性晚期胃癌治疗推荐做出重大更新：将T-DXd单药治疗新增为二线治疗的唯一I级推荐方案，并赋予其1A类证据等级。
此次指南更新，使HER2阳性晚期胃癌的治疗由既往以化疗为主，转变为在关键治疗线序均有对应的抗HER2靶向治疗选择，进一步完善了精准治疗体系。
总结与展望
DESTINY-Gastric系列研究构建了覆盖后线至二线、兼顾全球与中国人群的完整循证体系。DG01与DG06联合证实T-DXd在后线治疗中的临床价值，DG02与DG04共同确立二线治疗标准。基于系列研究证据，T-DXd成为在HER2阳性晚期胃癌二线及后线均拥有高级别循证证据的抗HER2 ADC药物，并被2026版CSCO指南纳入规范推荐，完善并优化了晚期胃癌抗HER2治疗体系。
展望未来，随着更多研究证据的积累，我们期待新型ADC药物进一步完善HER2阳性胃癌的治疗策略，为患者带来更多治疗选择与生存获益。
参考文献：
1、Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413
2、Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024;30(7):1933-1942. doi:10.1038/s41591-024-02992-x
3、Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
4、Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756. doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2
5、Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
6、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026.
葛洋 教授
北京朝阳医院 肿瘤科 主任医师
首都医科大学 肿瘤学系 副教授 硕导
中华医学会肿瘤分会 青年委员
北京医学会肿瘤分会 青委会 副主任委员
中国医师协会肿瘤科普分会 秘书长
中国医促会肿瘤内科分会 委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 委员
北京健康促进会肺癌诊疗专委会 委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治专委会 委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会 委员
北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专委会 委员
中共北京市委组织部优秀人才
Journal of Oncology Guest Editor
《中华肿瘤杂志》青年编委
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CN-20260706-00006，有效期2026年12月31日