近年来，抗体药物偶联物（ADC）的快速发展正在深刻重塑HER2阳性乳腺癌的治疗格局。随着DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果的公布，T-DXd已取代T-DM1成为国际公认的二线治疗新标准。然而，T-DXd与以吡咯替尼、图卡替尼为代表的新型小分子TKI联合方案之间尚缺乏头对头比较的直接证据，临床决策面临困境。在2026年ESMO TAT Asia大会上，西安交通大学第一附属医院杨谨教授团队报道了一项系统综述和贝叶斯网络荟萃分析（摘要号：18eP）。该研究全面覆盖ADC、小分子TKI、单抗联合化疗及免疫联合等多类HER2阳性乳腺癌二线治疗方案，系统比较了不同方案的相对疗效与安全性差异，填补了T-DXd与各类TKI联合方案之间缺乏直接头对头证据的临床空白。本刊特邀杨谨教授对该研究进行深度解读和点评，以期为临床实践提供参考。
编者按：近年来，抗体药物偶联物（ADC）的快速发展正在深刻重塑HER2阳性乳腺癌的治疗格局。随着DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果的公布，T-DXd已取代T-DM1成为国际公认的二线治疗新标准。然而，T-DXd与以吡咯替尼、图卡替尼为代表的新型小分子TKI联合方案之间尚缺乏头对头比较的直接证据，临床决策面临困境。在2026年ESMO TAT Asia大会上，西安交通大学第一附属医院杨谨教授团队报道了一项系统综述和贝叶斯网络荟萃分析（摘要号：18eP）。该研究全面覆盖ADC、小分子TKI、单抗联合化疗及免疫联合等多类HER2阳性乳腺癌二线治疗方案，系统比较了不同方案的相对疗效与安全性差异，填补了T-DXd与各类TKI联合方案之间缺乏直接头对头证据的临床空白。本刊特邀杨谨教授对该研究进行深度解读和点评，以期为临床实践提供参考。
研究简介
研究题目
HER2阳性乳腺癌二线治疗的疗效与安全性网络荟萃分析
研究背景
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺恶性肿瘤的15%–20%，具有高度侵袭性。尽管以曲妥珠单抗为基础的一线双靶抗HER2治疗方案（CLEOPATRA研究）疗效确切，但获得性耐药几乎不可避免，这使得二线治疗的选择与优化成为重要的临床问题。近年来，新型抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改变了二线治疗格局，其中T-DXd（基于DESTINY-Breast03研究）已取代T-DM1（基于EMILIA研究）成为新的标准治疗，同时吡咯替尼（PHOEBE研究）和图卡替尼（HER2CLIMB-02研究）也展现出良好的临床活性。然而，目前尚缺乏T-DXd与当代TKI类方案的直接头对头随机对照试验，临床医生在制定治疗决策时缺少可靠的比较依据。
研究方法
这项系统综述和贝叶斯网络荟萃分析，严格遵循PRISMA-NMA指南（注册号INPLASY 202630052），按照PICOS原则纳入人群为既往曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者，治疗方案涵盖T-DXd、T-DM1、ARX788、PyroX（吡咯替尼联合卡培他滨）、TucaT-DM1（图卡替尼联合T-DM1）、TucaHX（图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨）及AteT-DM1（阿替利珠单抗联合T-DM1）等多种抗HER2方案，分析比较各类二线治疗方案的疗效及安全性，主要结局指标为无进展生存期（PFS），次要指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和≥3级不良事件，研究类型仅限随机对照试验（RCT），并排除了会议摘要、非英文文献、非临床研究及综述等。
研究结果
最终纳入16项RCT的26篇文献，核心参照节点为T-DM1、来那替尼联合卡培他滨以及曲妥珠单抗联合卡培他滨，新型ADC/TKI方案主要通过DESTINY-Breast03、PHOEBE和HER2CLIMB-02三项关键头对头试验整合至网络中。偏倚风险评估显示，16项试验中有14项为低风险，仅WJOG6110B/ELTOP研究和T-DM1联合化疗组因分配隐藏相关信息报道不充分而存在部分担忧，所有研究在偏离干预和结果测量维度均为低风险。
△纳入网状荟萃分析的16项RCT
生存获益比较
在PFS方面，T-DXd疗效排名最高，累积排序概率曲线下面积（SUCRA）达98.8%，其次为PyroX（89.9%）和TucaT-DM1（73.5%）。以T-DXd作为参照，其他方案PFS风险比（HR）均呈劣势：T-DM1的HR为3.03（95%置信区间[CrI]：1.80–4.75），TucaT-DM1为2.30（95%CrI：1.22–4.33），PyroX为1.57（95%CrI：0.79–2.95）。
T-DXd在OS获益维度同样排名第一（SUCRA 84.0%）。所有其他方案与T-DXd相比均呈现生存劣势趋势，但可信区间存在重叠，差异未达统计学显著性。关键HR值如下：T-DM1为1.57（95%CrI：0.72–3.38），PyroX为1.56（95%CrI：0.48–5.03），AteT-DM1为1.15（95%CrI：0.36–3.71）。
△PFS比较结果：（A）网络关系图；（B）森林图（HR < 1 表示有利于纵列治疗方案）；（C）PFS排名表，各治疗方案两两比较的HR及 95%CrI，治疗方案按SUCRA值排序
肿瘤缓解疗效
T-DXd在肿瘤缓解疗效方面表现最为突出，ORR的SUCRA值达96.2%，居所有方案首位，其后依次为PyroX（79.3%）和TucaHX（68.8%）。与T-DXd相比，T-DM1的比值比（OR）为0.14（95%CrI：0.035–0.61），差异具有统计学显著性，提示T-DM1的客观缓解率显著低于T-DXd；PyroX的OR为0.30（95%CrI：0.046–2.40），TucaHX为0.24（95%CrI：0.020–3.40）。
亚组分析
在不同亚组人群中，T-DXd均保持更优的PFS疗效表现：
HR+乳腺癌：T-DXd排名最高（SUCRA 85.8%），其次为PyroX（71.7%）和TucaT-DM1（63.3%）。与T-DXd相比，T-DM1的HR为2.62（95%CrI：0.51–13.01），PyroX为1.69（95%CrI：0.12–22.94）。
脑转移患者：T-DXd仍居首位（SUCRA 89.0%），其后为TucaT-DM1（47.1%）和T-DM1（13.9%）。与T-DXd相比，T-DM1的HR为4.00（95%CrI：0.65–24.65），TucaT-DM1为2.55（95%CrI：0.20–31.58）。
内脏转移患者：T-DXd依然为优选方案（SUCRA 88.3%），PyroX紧随其后（80.1%）。与T-DXd相比，T-DM1的HR为3.57（95% CrI 0.78–16.32），PyroX为1.35（95% CrI 0.12–15.36）。
安全性结果
在总体耐受性方面，T-DM1和卡培他滨单药耐受性最佳；TKI联合方案（PyroX、TucaT-DM1）的≥3级治疗相关不良事件风险最高。在具体毒性谱上：
消化道和皮肤毒性方面，PyroX的恶心、呕吐和皮疹风险排名最高，≥3级腹泻在AteT-DM1、PyroX和来那替尼方案中最常见；
间质性肺病（ILD）方面，ARX788的严重ILD风险最高，T-DXd和T-DM1两者数据接近，风险相对更低；
血液学毒性方面，T-DXd和PyroX的≥3级中性粒细胞减少风险排名最高，AteT-DM1和T-DM1X的≥3级血小板减少风险排名最高。
△安全性（≥3级不良事件）SUCRA分析：SUCRA值越高，表示安全性特征越优（即毒性风险越低）
研究结论
本系统综述和贝叶斯网络荟萃分析全面比较了当前可用的二线抗HER2方案的相对疗效和安全性，在缺乏直接头对头试验证据的情况下，为临床治疗选择提供了重要的间接比较证据和疗效安全性参考，有助于指导HER2阳性乳腺癌二线治疗的个体化决策。
研究点评
乳腺癌抗HER2治疗经历了大分子单克隆抗体、小分子TKI、新型ADC药物的迭代，对于经过曲帕双靶一线治疗的患者，基于DB-03研究，T-DXd已经成功挑战T-DM1，成为国内外新的二线治疗标准。但目前尚缺乏T-DXd与小分子TKI之间的头对头比较证据。
首先，从药物机制角度理解三类抗HER2药物的差异。单克隆抗体通过结合HER2胞外域，阻断下游信号传导并介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），但无法有效解决胞内信号通路的代偿性激活[1-2]。
小分子TKI通过穿透细胞膜，与HER2胞内酪氨酸激酶结构域结合，阻断下游信号传导。但其疗效受限于下游信号通路突变，例如PIK3CA突变或PTEN缺失可导致TKI耐药，这类患者对TKI的反应显著降低[3-4]。
ADC药物T-DXd则代表了完全不同的治疗逻辑。T-DXd由抗HER2单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解连接子偶联而成，药物-抗体比（DAR）高达7~8，实现了高效靶向药物递送。T-DXd保留了抗HER2单克隆抗体的靶向性与ADCC效应，其搭载的DXd载荷在靶细胞内释放后，通过DNA损伤发挥强效细胞毒作用，且膜通透性载荷能产生显著的旁观者效应、杀伤邻近HER2阴性肿瘤细胞。这些机制可独立于PI3K/AKT/mTOR通路状态，理论上能够覆盖传统抗HER2耐药以及TKI耐药患者。
这项网络荟萃分析（NMA）[5]显示，T-DXd在PFS（SUCRA 98.8%）、OS（SUCRA 84.0%）和ORR（SUCRA 96.2%）三项关键疗效指标中均排名最高。在HR+、内脏转移等不同亚组中，T-DXd同样保持排名第一的优势地位，验证了T-DXd在疗效和生存获益均优于小分子KTI和传统大分子单抗。
脑转移是HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的棘手问题，约30%~50%的患者会发生脑转移。小分子TKI因其血脑屏障（BBB）通过性良好而成为临床常用方案。然而，由于脑转移患者BBB破坏、FcRn介导胞吞作用等均可增加T-DXd的通过性，且高DAR和抗肿瘤旁观者效应也增加了脑转移局部病灶的载荷浓度，这些均使T-DXd在脑转移患者中也展现出积极抗肿瘤活性。本次NMA的脑转移亚组分析中，T-DXd排名同样最高（SUCRA 89.0%），再次验证了T-DXd的颅内外控制效果。
在安全性和耐受性方面，不同抗HER2治疗方案的AE谱有所差异，总体上小分子TKI以腹泻、皮疹等消化道和皮肤毒性为主，其中吡咯替尼联合PyroX、TucaT-DM1等TKI联合方案的≥3 级治疗相关不良事件发生风险最高。T-DXd则以中性粒细胞减少等血液毒性为主，此类AE临床有成熟的预防和治疗策略、易于管理。此外，在受关注的ILD方面，ARX788的严重ILD风险最高，T-DXd和T-DM1风险相对较低，然而随着临床诊疗管理经验不断积累，对ILD相关风险已逐步实现可防可控，通过标准化的风险筛查与干预流程可有效降低相关事件的发生与进展风险，无需过度顾虑。
目前，ESMO、NCCN、ASCO等国际权威指南均基于DB-03研究，推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。小分子TKI联合方案长期以来是我国临床常用的抗HER2治疗选择，而随着循证证据的持续更新，国内权威指南的推荐格局也发生了显著变化。在2026年最新发布的《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》中，T-DXd被列为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗唯一I级推荐（证据等级1A），标志着权威指南对其临床地位的全面认可。同时，2025年国家医保目录动态调整中，T-DXd成功纳入报销范畴，极大提升了药物可及性。本次NMA通过严谨的贝叶斯网络荟萃分析方法，在缺乏直接头对头试验的情况下，系统比较了T-DXd与当代TKI联合方案的相对疗效与安全性，研究结果明确支持T-DXd在PFS、OS、ORR及各关键亚组中的优势，为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的的临床决策优化与个体化方案选择提供了重要的循证医学依据。
▌参考文献：
[1]Hayes DF. HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story. N Engl J Med. 2019;381(13):1284-1286. doi:10.1056/NEJMcibr1909386
[2]Pohlmann PR, Mayer IA, Mernaugh R. Resistance to Trastuzumab in Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(24):7479-7491. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0636
[3]Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer. Am J Cancer Res. 2019;9(10):2103-2119. Published 2019 Oct 1.
[4]Vernieri C, Milano M, Brambilla M, et al. Resistance mechanisms to anti-HER2 therapies in HER2-positive breast cancer: Current knowledge, new research directions and therapeutic perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;139:53-66. doi:10.1016/j.critrevonc.2019.05.001
[5]Jiao Yang, et al.Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan Versus Other Anti-HER2 Regimens in Second-Line Treatment of Advanced HER2 -Positive Breast Cancer:A Systematic Review and Network Meta-Analysis.ESMO TAT Asia 2026; 18eP.
文章通讯作者
杨谨 教授
西安交通大学第一附属医院癌症中心主任
肿瘤精准研究中心主任、I期临床研究中心医疗主任
医学博士、主任医师/教授、博士生导师
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会常务委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
文章第一作者
杨姣 医师
西安交通大学第一附属医院
医学博士，肿瘤内科主治医师
陕西省抗癌协会青年委员会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
美国休斯顿大学访问学者
发表SCI论文10余篇
陕西省科技进步三等奖1项
主持国家自然科学基金青年项目1项
陕西省自然科学基金1项