抗HER2治疗是HER2阳性胃癌的核心治疗策略。然而，在2025年及以前，中国HER2阳性胃癌二线治疗欠缺抗HER2治疗方案，往往以化疗为主，疗效提升相对有限。在以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）问世后，胃癌的抗HER2治疗再次迎来高速发展。II期DESTINY-Gastric02研究率先确立了新型ADC药物T-DXd在欧美人群中二线治疗HER2阳性胃癌标准地位。中国患者深度参与的III期 DESTINY-Gastric04研究推动T-DXd在中国获批HER2阳性胃癌二线治疗适应症，并成为了《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026》唯一I级推荐[IA 类证据]的二线抗HER2治疗方案。复旦大学附属中山医院、上海市老年医学中心李倩医生立足指南，特别撰文解析了T-DXd如何改写中国胃癌二线治疗路径，并阐述了T-DXd从可选到优选的发展历程。
编者按：抗HER2治疗是HER2阳性胃癌的核心治疗策略。然而，在2025年及以前，中国HER2阳性胃癌二线治疗欠缺抗HER2治疗方案，往往以化疗为主，疗效提升相对有限。在以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）问世后，胃癌的抗HER2治疗再次迎来高速发展。II期DESTINY-Gastric02研究率先确立了新型ADC药物T-DXd在欧美人群中二线治疗HER2阳性胃癌标准地位。中国患者深度参与的III期 DESTINY-Gastric04研究推动T-DXd在中国获批HER2阳性胃癌二线治疗适应症，并成为了《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026》唯一I级推荐[IA 类证据]的二线抗HER2治疗方案。复旦大学附属中山医院、上海市老年医学中心李倩医生立足指南，特别撰文解析了T-DXd如何改写中国胃癌二线治疗路径，并阐述了T-DXd从可选到优选的发展历程。
从缺乏抗HER2到国际突破
T-DXd带来曙光
胃癌是我国最常见的消化系统肿瘤之一，年新发35.87万例，死亡26.04万例，均约占全球的一半，因此，中国胃癌诊疗在全球发挥着中流砥柱的作用[1]。HER2是胃癌治疗的重要靶点，大型国际多中心HER-EAGLE研究显示全球胃癌的HER2阳性率约为10%~20%[2]，我国研究则显示中国人群约有11.47%的胃癌患者中存在扩增或过表达[3]。HER2扩增或过表达胃癌往往预后更差，是潜在的不良预后因素。
随着抗HER2治疗相关大分子单抗、酪氨酸激酶抑制（TKI）、抗体偶联药物（ADC）等飞速发展，胃癌抗HER2治疗选择也日益丰富。自2010年ToGA研究确立了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗地位后[4]，十余年来对曲妥珠单抗经治进展患者二线抗HER2治疗迟迟难有寸进，诸如TKI拉帕替尼相关的Tytan研究[5]、ADC恩美曲妥珠单抗相关的GATSBY研究[6]、曲妥珠单抗跨线的T-ACT研[7]等均以失败告终，mOS不超过11个月，乃至2025年及以前，我国仍欠缺标准的二线标准治疗方案。
究其原因，可能与曲妥珠单抗经治后胃癌复杂的耐药特点相关，包括HER2表达的异质性、免疫抑制微环境、信号通路异常等，均可能导致抗HER2治疗失败。在此背景下，兼具靶向HER2与细胞毒作用的新型ADC从机制层面予以破局，尤其是T-DXd的旁观者效应，可以有效克服异质性，奠定了机制基础。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会披露的DESTINY-Gastric02研究首次证实了T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌的效果[8]。同年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌适应症，自此全球首度迎来了二线抗HER2治疗方案。
从国际突破到中国获益
临床中被“鼓励”的可选方案
DESTINY-Gastric02研究是一项聚焦欧美人群的开放标签、单臂、II期研究，主要纳入一线曲妥珠单抗经治后进展的HER2阳性晚期胃癌患者。结果显示，T-DXd 在欧美人群中展现出稳健的疗效，cORR达41.8%，mOS为12.1个月，mPFS为5.6个月[9]。基于此，《美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南：胃癌2022v2》以及《胃癌：ESMO诊断、治疗、随访临床实践指南2022》均将T-DXd作为HER2阳性胃癌二线治疗的标准方案予以推荐，并维持至今[10,11]。
彼时，T-DXd在中国尚未获批胃癌二线治疗适应症，该方案对于中国患者而言仍属可望不可即。幸运的是，T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌的III期DESTINY-Gastric04研究已于2021年启动，中国是深度参与该研究的地区之一。国内外胃癌指南均强调，晚期胃癌整体预后不佳，新靶点、新剂型、新药物不断涌现，应积极鼓励患者参加临床研究。
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，DESTINY-Gastric04研究结果以优选口头报告形式披露了研究结果，全文同期刊发于《新英格兰医学杂志》[12,13]。作为HER2阳性胃癌二线治疗首个取得阳性结果的III期临床研究，其纳入了494例既往接受过曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，中国大陆及其他地区人群约占20%。结果显示，T-DXd单药较标准的雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）显著延长mOS，为14.7个月vs 11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），2年OS率翻倍，为29.0% vs 13.9%，满足了患者更长的生存需求。
DESTINY-Gastric04研究OS结果
中国大陆及其他地区患者在该研究中的获益更加突出，T-DXd组与RAM+PTX组的mPFS分别为7.2个月 vs 5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38% (HR=0.62, 95% CI: 0.38-1.00)；两组mOS分别为14.8个月 vs 9.7个月，死亡风险降低22% (HR=0.78, 95% CI: 0.46-1.33)，从而证实了T-DXd在中国人群的获益。
从T-DXd在国际上获批二线治疗适应症，到中国患者参与DESTINY-Gastric04研究，临床指南对积极参与临床研究鼓励，使患者提前应用到了这一可选方案，实现了长期生存获益。
从可选到优选
HER2阳性胃癌唯一的二线I类推荐
基于DESTINY-Gastric04研究PFS和OS双阳性结果，2026年1月22日，T-DXd正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者，正式开启了二线抗HER2治疗时代。4月，《CSCO胃癌诊疗指南2026》[14]做出里程碑式调整，在HER2阳性胃癌二线治疗方面，原标准RAM+PTX方案降低推荐等级，新增入T-DXd为唯一I类推荐方案[IA 类证据]，从而使T-DXd成为当前HER2阳性胃癌优选的二线治疗规范。
《CSCO胃癌诊疗指南2026》对HER2阳性胃癌的二线推荐方案
自此，T-DXd补全了中国晚期HER2阳性胃癌的二线治疗拼图，铸就了晚期胃癌患者全程抗HER2治疗的精准治疗路径，期待其能为HER2阳性胃癌患者带来更加光明的未来。
参考文献：
[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[2]Kim WH, Gomez-Izquierdo L, Vilardell F, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer: results of the large, multinational HER-EAGLE study[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2018, 26(4):239-245.
[3]Chen Y, Jia K, Xie Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025;18(1):42. Published 2025 Apr 15. doi:10.1186/s13045-025-01698-y
[4]Bang YJ, van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687-697.
[5]Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. doi:10.1200/JCO.2013.53.6136
[6]Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0
[7]Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927. doi:10.1200/JCO.19.03077
[8]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Primary analysis of a phase 2 single-arm trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Western patients (Pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) Cancer who progressed on or after a trastuzumab-containing regimen. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA55.
[9]Van Cutsem E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744–756.
[10]National Comprehensive Cancer Network®. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN Guidelines®）: Gastric Cancer. Version 2. 2022.
[11]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. Gastric cancer :ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis ,treatment and follow-up. Ann Oncol.2022 Jul 29:S0923-7534(22)01851-8.
[12]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[13]Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
[14]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026. 北京:人民卫生出版社.2026.03
李倩 教授
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任医生
中山医院闵行院区肿瘤内科 副主任
肿瘤学博士
中山医院闵行院区伦理委员会 委员
上海市肿瘤化疗质控中心 秘书
CACA胃部肿瘤整合康复专业委员会 常委
上海市女医师协会乳腺专委会 委员
上海市医学会肿瘤内科专委会 委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC) 委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专家委员会委员
CACA骨与软组织肿瘤整合康复专委会 委员
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CN-20260703-00001，有效期2026年12月31日