HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中为检出率不足5%的“罕见突变”，但患者预后明显不良，且长期缺少靶向治疗，直至近年来新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及抗体偶联药物（ADC）的出现，才使精准治疗真正被提上日程，但学界对不同类型HER2突变NSCLC患者疾病特点的了解仍显不足，需进一步挖掘现有诊疗数据。近日，多所美国知名肿瘤中心研究者与勃林格殷格翰等公司团队合作，在JCO Precision Oncology期刊发表了一项对美国HER2阳性晚期NSCLC患者的大规模真实世界研究结果，提供了此类患者临床与基因谱特征方面的重要信息，本文将对该研究数据进行介绍。
编者按：HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中为检出率不足5%的“罕见突变”，但患者预后明显不良，且长期缺少靶向治疗，直至近年来新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及抗体偶联药物（ADC）的出现，才使精准治疗真正被提上日程，但学界对不同类型HER2突变NSCLC患者疾病特点的了解仍显不足，需进一步挖掘现有诊疗数据。近日，多所美国知名肿瘤中心研究者与勃林格殷格翰等公司团队合作，在JCO Precision Oncology期刊发表了一项对美国HER2阳性晚期NSCLC患者的大规模真实世界研究结果，提供了此类患者临床与基因谱特征方面的重要信息，本文将对该研究数据进行介绍。
研究背景
约2-4%的NSCLC患者携带HER2突变，其中最常见的类型为酪氨酸激酶结构域（TKD）内的20号外显子插入突变。尽管临床指南推荐开展HER2突变检测，但实际诊疗中既往检测率较低，可能与缺少靶向药物有关。目前尚无靶向药物获批用于晚期或转移性HER2突变NSCLC的一线治疗，患者一线标准方案仍为化疗±免疫治疗；而对于既往接受过系统性治疗的患者，国内外已有三种靶向药物获批可用，即德曲妥珠单抗（T-DXd）、宗艾替尼与塞伐艾替尼。
尽管国内外已有众多有关HER2突变NSCLC的真实世界研究，但研究普遍缺乏详细的基因组图谱数据，且较少基于具体治疗线数（LOT）评估临床结局，生存随访数据亦不尽完整。同时，虽然部分证据提示不同的HER2突变亚型可能影响患者对药物的治疗敏感性，但目前尚缺少非TKD区域或非20号外显子TKD突变等罕见变异患者的疾病特征及临床结局数据，也较少有研究评估肿瘤突变负荷（TMB）及共突变谱的影响。本次真实世界研究旨在进一步明确真实世界临床实践中，晚期或转移性HER2突变NSCLC患者的基因组特征与临床结局。
研究方法
研究设计
本项非干预性、观察性队列研究纳入2015至2022年间确诊的晚期或转移性HER2突变NSCLC患者，数据截至2023年6月30日以确保至少1年的随访期；研究数据源自美国Flatiron Health-Foundation Medicine临床基因组数据库（FH-FMI CGDB），通过去标识化技术将全美约280家癌症诊所的纵向电子病历与FoundationCore基因组图谱数据库进行确定性匹配，并采用OncoKB数据库进行致癌功能注释。
患者选择标准与队列
受试者需为经组织学或细胞学证实的成人晚期（IIIB-IVB期）NSCLC患者，且诊断后90天内有就诊或治疗记录。HER2突变队列定义为携带至少一个非同义HER2突变；为提升临床相关性，分析主要聚焦经OncoKB判定的HER2致癌突变（HER2-onc）队列患者。研究将患者区分为一线、二线治疗队列，并在次要终点分析中划分HER2野生型队列和HER2扩增队列（不含HER2突变但拷贝数变异≥6）。评估变量包括LOT具体线数与类型、患者基线特征、基于NGS判读的非同义共突变、PD-L1表达状态以及TMB。
临床结局终点
主要研究终点为患者致癌HER2突变检出率、共变异特征、治疗模式以及总生存期（OS）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、至治疗终止时间（TTD）及至下一次治疗时间（TTNT）。
统计分析
研究对HER2突变及HER2-onc突变队列进行全群及亚组（按TKD/非TKD突变、LOT及具体方案）描述性分析。患病率的95%置信区间（CI）采用Clopper-Pearson法计算，生存及时间相关终点（OS、PFS、TTD、TTNT）均采用Kaplan-Meier法估算，并采用费希尔精确检验比较组间基因共变异频率。诊断日期或LOT启动日期被定义为基准日期。在OS分析中，以NGS报告日期作为延迟进入日期以校正左侧截断，无事件者在末次记录日进行删失；PFS依据主管医生记录判定并于末次评估日删失。本研究未设定正式的假设检验，所有分析均基于R软件完成。此外，研究还利用FoundationInsights平台调取了FoundationCore数据库中61717例肺腺癌患者的去标识化基因组数据，用以评估本队列获取结论的可推广性。
研究结果
患者基本情况
在FH-FMI CGDB数据库中，共有14768例成人患者被确诊为晚期或转移性NSCLC（即总体队列），其中559例（3.8%）患者携带HER2突变（HER2突变队列），262例（1.8%）携带致癌性HER2突变（HER2致癌突变队列）。
HER2突变图谱：HER2突变的频率与类型
研究共在559例患者中检测到589个HER2突变，24例携带多重变异，包含4例同时携带两个致癌/可能致癌突变的患者，并绘制了突变类型及功能分布图。在明确具有致癌功能的常见变异中，检出率最高的依次为A775_G776insYVMA（18.5%）、S310F（4.1%）、G776>VC（3.7%）和S310Y（2.0%）。
相比非TKD突变，TKD突变可能致癌的比例更高：在243个（41.3%）TKD突变中（74.9%发生于20号外显子），75.7%被归类为致癌，5.8%为可能致癌；尽管总队列中非TKD突变数量较多，但其中大多数（73.4%）致癌状态未知。在346个（58.7%）非TKD突变中，致癌和可能致癌的比例仅为13.3%和6.1%。基于FoundationCore数据库的敏感性分析显示出相似趋势：在61717例肺腺癌病例中共鉴定出2659个HER2突变，最常见的同样为A775_G776insYVMA（27.1%）和S310F（5.4%）。
△患者HER2突变类型及不同人群相应基线特征
致癌性HER2突变NSCLC患者的共突变与基因扩增情况
为确保分析结论与临床高度相关，后续分析均聚焦于HER2致癌突变队列（n=262），该队列中TKD与非TKD突变患者展现出不同的肿瘤遗传学特征，如合并HER2扩增在TKD突变患者中更为常见（12.7% vs. 3.1%，P=0.03）。与非TKD突变者相比，TKD突变患者合并其他驱动基因突变的频率显著较低，包括EGFR（3.6% vs.18.5%，P=0.0003）、KRAS（4.6% vs. 15.4%，P=0.01）及PIK3CA（3.6% vs. 12.3%，P=0.01）。TKD突变患者的高TMB（≥10 mut/Mb）占比仅为18.3%，显著低于非TKD突变者的62.2%（P<0.0001）。
致癌性HER2突变NSCLC患者的临床特征
致癌性TKD与非TKD突变患者在人口学和临床特征上亦存在差异。与非TKD组相比，TKD组表现出更年轻化的特征（确诊时<65岁占比，40.6% vs. 26.2%），且女性比例更高（64.0% vs. 52.3%）、从不吸烟者更多（51.8% vs. 21.5%），非鳞癌较为多见（97.0% vs. 75.4%），而HER2扩增组和HER2野生型组的临床特征则更接近非TKD突变组。各队列间基线脑转移的发生率在数值上较为接近（四组分别为21.3%、15.4%、22.3%和17.0%）。
检测样本大部分为组织样本（77.1%），其余为血浆样本，且绝大多数患者（89.7%）仅接受过1次NGS检测。从诊疗模式看，80.5%的患者在社区医院接受治疗。研究期间80.5%的患者接受了系统性治疗，其中接受1、2、3线及以上治疗的患者分别占40.8%、28.4%和30.8%。
致癌性HER2突变患者的一线治疗
共有193例患者在确诊后90天内有就诊或治疗记录，纳入一线治疗队列，含142例（73.6%）TKD突变和51例（26.4%）非TKD突变患者；确诊至治疗启动的中位时间为1.1个月，两类患者无差异。多数患者接受了含铂化疗，其中30.5%联合免疫治疗，27.9%未联合免疫治疗，两类患者的治疗模式整体具有可比性。
一线治疗队列患者的中位OS总体为13.5个月（95% CI: 11.6-16.9），在TKD组和非TKD组中亦均为13.5个月。但在接受含铂化疗+免疫治疗的患者中，TKD组与非TKD组的中位OS分别达到21.1个月和11.7个月；而在单用含铂化疗的患者中，TKD组与非TKD组的中位OS分别为9.1个月和17.3个月。多数亚组的中位一线PFS在5-6个月之间。通过分析TTD与TTNT确认，PFS估值均在其合理范围内。
致癌性HER2突变患者的二线治疗
二线治疗队列包含119例患者，其中TKD突变92例（77.3%），非TKD突变27例（22.7%）。最常见的二线方案为免疫治疗联合或不联合非铂类化疗/VEGF抑制剂（36.0%），其中最常使用的单药为纳武利尤单抗（17.6%）。多数在一线接受过化疗联合免疫治疗的患者在二线更换了药物类别。
二线治疗启动后的患者总体中位OS为11.1个月（95% CI: 9.2-13.6），TKD组和非TKD组分别为10.8个月和12.9个月。在既往接受过一线含铂化疗的患者中，二线中位OS在TKD组和非TKD组中分别为10.1个月和13.6个月。各亚组的二线中位PFS总体约为3-4个月，且PFS值与相应的TTD和TTNT高度一致。
△不同队列患者的生存预后
伴有EGFR突变、KRAS突变或ALK重排的患者
同时携带致癌性HER2突变与EGFR、KRAS或ALK基因变异的肿瘤共28例，一线接受TKI靶向治疗的患者比例高于研究全人群；剔除该亚组后的敏感性分析中，一线和二线治疗的临床结局并无明显改变，可能与样本量较小有关，无法排除此类肿瘤为独特的生物学亚型。
讨论
本研究是目前规模最大的评估晚期HER2突变NSCLC患者的真实世界研究之一，在14768例晚期NSCLC患者中，HER2突变发生率为3.8%，其中致癌变异占1.8%，与既往研究数据高度吻合，且发现大量TKD区域外变异致癌功能未知，临床意义仍待明确；而约80%的TKD突变明确具有致癌功能，临床相关性强。基于OncoKB系统的评估显示，携带致癌性TKD与非TKD突变的患者特征差异显著：与典型NSCLC人群相比，携带致癌性TKD突变者更年轻、女性多、多从不吸烟且几乎全为非鳞癌，合并其它致癌突变（如EGFR、KRAS、PIK3CA）的频率及高TMB占比均显著低于非TKD突变患者，提示致癌性TKD突变的促癌作用相对较为核心。
大多数患者一线治疗主要接受含铂化疗，中位OS为13.5个月，在TKD与非TKD突变患者中数值高度相当；中位PFS为5.4个月，PFS/OS均与历史数据相符。亚组分析显示，一线化疗联合免疫治疗在TKD突变者中有延长OS的趋势，但在非TKD突变患者中相反，由于置信区间重叠且样本量较小，该发现意义尚不确定；从临床基因组学角度来看，原因可能为非TKD组共突变频率更高、对免疫治疗应答较差，但需在更大规模的队列中予以确证。
患者二线治疗方案呈现出高度异质性，主要为免疫检查点抑制剂±VEGF抑制剂，而受限于研究时间窗，仅5%的患者接受了T-DXd治疗，此时期二线治疗阶段患者中位OS不足1年，中位PFS仅3.7个月，提示既往未被满足的巨大治疗需求。随着T-DXd及新型靶向药（宗艾替尼、塞伐艾替尼）相继获批上市，HER2突变晚期NSCLC后线治疗已取得了重大进展，但临床仍需针对特定突变亚型优化靶向策略及给药顺序，并重视疾病进展后的重复检测。
△研究主要发现总结
本研究局限性在于数据截至2023年，未能有效分析新型靶向药的真实世界疗效；部分亚组样本量较小限制了结局解读；未收集到患者治疗启动时的确切分期及合并症，且未对共突变进行深度剖析。尽管真实世界PFS基于医生临床评估，但其与TTD和TTNT的高度一致性证实了数据可靠性，仍需开展针对不同突变类型校正后的生存期正式对比。随着新型靶向药物涌现，未来还将有更多真实世界研究，助力明确靶向治疗获益和优化治疗顺序。
▌参考文献：
Lovly CM, Baik C, Nagasaka M, et al. Real-World Patient Characteristics, Mutational Landscape, and Outcomes in Advanced/Metastatic HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2026;10(6):e2501272. doi:10.1200/PO-25-01272