胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。HER2阳性胃癌是重要的亚型之一，预后不佳。抗体药物偶联物（ADC）凭借靶向精准与强效杀伤的独特优势，为这类患者带来新希望。近期《Frontiers in Pharmacology》杂志发表了一篇全面评估ADC治疗HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的疗效与安全性的荟萃分析，证实了此类药物在不同线序应用的可行性[1]。在该领域，DESTINY-Gastric系列关键临床试验具有举足轻重的地位，结合近期多项真实世界研究及生物标志物探索的证据[2-5]，本文对ADC应用于HER2阳性胃癌进行深度解读，以期为临床实践提供参考。
编者按：胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。HER2阳性胃癌是重要的亚型之一，预后不佳。抗体药物偶联物（ADC）凭借靶向精准与强效杀伤的独特优势，为这类患者带来新希望。近期《Frontiers in Pharmacology》杂志发表了一篇全面评估ADC治疗HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的疗效与安全性的荟萃分析，证实了此类药物在不同线序应用的可行性[1]。在该领域，DESTINY-Gastric系列关键临床试验具有举足轻重的地位，结合近期多项真实世界研究及生物标志物探索的证据[2-5]，本文对ADC应用于HER2阳性胃癌进行深度解读，以期为临床实践提供参考。
研究背景
胃癌的高度异质性导致其在同一治疗策略下疗效差异显著。HER2作为胃癌的重要治疗靶点，在胃癌中的阳性率约为10%-20%。传统的抗HER2治疗策略如曲妥珠单抗联合化疗，虽为一线治疗带来了突破性进展，显著延长了患者生存期，但多数患者最终仍会出现疾病进展，且进展后缺乏有效的后续治疗选择，临床需求亟待满足。
靶向HER2的ADC的独特设计使其成为攻克这一难题的关键：其单克隆抗体部分可特异性结合肿瘤细胞HER2靶点，确保了精准的靶向作用；在血液循环中保持稳定的连接子，可避免载荷提前释放造成脱靶毒性，仅在到达肿瘤部位后才会特异性释放细胞毒性载荷；强效的细胞毒载荷能有效杀伤肿瘤细胞，且部分ADC药物具有“旁观者效应”，可对靶细胞周围的HER2低表达或零表达的肿瘤细胞也能发挥杀伤作用，进一步扩大了获益人群[1]。
目前，全球已有多款ADC药物在胃癌治疗领域取得重要进展，其中德曲妥珠单抗（T-DXd）的表现尤为突出[2,3]。T-DXd凭借独特的机制与充足的循证，已获得多个国家和地区批准用于胃癌治疗[2]，其独特的四肽可裂解连接子，在血浆中稳定且能在肿瘤细胞内高效释放载荷，进一步提升了治疗精准性。
研究方法
该Meta分析严格遵循PRISMA指南，通过系统检索Web of Science、Embase、PubMed及Cochrane图书馆等数据库，同时补充筛选ESMO、ASCO年会摘要，纳入了截至2025年6月发表的13项前瞻性试验，共涉及1779名患者[1]。研究采用随机效应模型，对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及治疗相关不良事件（TRAEs）进行合并分析，并按HER2状态（阳性/低表达）、肿瘤原发部位（胃/胃食管结合部）、治疗线数（一线/二线/三线及以上）及是否联合治疗进行亚组分析，以探索不同人群的疗效差异。
△ 文献筛选与纳入流程示意图文献筛选与纳入流程示意图
此外，多项聚焦T-DXd的关键研究为疗效与安全性结论提供了补充循证支持：全球多中心Ⅲ期随机对照试验DESTINY-Gastric04[3]为二线治疗提供了头对头对比数据，单臂Ⅱ期试验DESTINY-Gastric02[2]验证了西方人群二线治疗的疗效，日本真实世界研究EN-DEAVOR[4]纳入了真实世界患者，从不同维度丰富了ADC药物的临床证据链。
研究结果
Meta分析的核心结果显示，ADC药物在HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的不同线数治疗中均展现出显著的抗肿瘤活性[1]。按治疗线数分层分析显示，一线治疗的ORR最高，达67%，mOS长达19.67个月， mPFS为10.57个月；二线治疗的ORR为40%，mOS为11.65个月，mPFS为4.13个月；即使是三线及以上治疗，ORR仍达27%，mOS为9.37个月，mPFS为4.50个月，展现了持续获益的治疗价值[1]。
△ 亚组分析森林图：（A）按治疗线数分层的ORR；（B）按 HER2 表达状态分层的ORR；（C）按原发肿瘤部位分层的ORR；（D）按治疗线数分层的DCR
补充研究数据进一步验证了T-DXd的疗效优势：DESTINY-Gastric04试验证实其二线治疗mOS（14.7个月）显著优于传统的标准二线治疗方案（11.4个月），ORR提升至44.3%（传统方案29.1%）[3]；DESTINY-Gastric02在西方人群中ORR达41.8%，mOS为12.1个月[2]；真实世界研究EN-DEAVOR显示T-DXd的ORR为42.9%，mPFS达4.6个月。此外，进一步分析发现 HER2 IHC3+、肠型肿瘤患者预后更优[4]；血清HER2 ECD≥12.1ng/mL的患者使用T-DXd的ORR显著更高（65.2% vs 26.7%）[5]。
安全性方面，亚组分析显示，联合治疗的≥3级TRAEs发生率高于单药治疗，提示联合方案虽可能增强疗效，但需重视毒性管理。此外，间质肺病（ILD）是ADC治疗中需特别警惕的不良事件，临床需加强监测并及时干预[2]。
研究讨论
该Meta分析通过大样本合并分析，充分证实了ADC药物作为HER2阳性晚期胃癌多线治疗方案的有效性与可行性。疗效随治疗线数增加而递减的趋势符合临床治疗规律，一线治疗展现出最优获益，这为ADC药物向更早线治疗拓展提供了依据；二线治疗中，T-DXd目前已成为标准的优选方案；而三线及以上治疗仍能实现近10个月的mOS，显著优于传统化疗 [1]。其中，T-DXd作为代表性药物，凭借机制优势，mOS达13.13个月，显著优于其他ADC药物[2]。
安全性方面，ADC药物多数不良反应可控。虽然联合治疗能提升疗效，但毒性也相应增加，临床需根据患者体能状态、治疗目标等综合判断，选择合适的治疗方案[1]。真实世界研究进一步验证了ADC药物的疗效与安全性[4]，EN-DEAVOR研究纳入了更多老年、体能状态较差的患者，其结果显示T-DXd在这类人群中仍能取得稳定疗效，且HER2 IHC3+、肠型肿瘤、改良格拉斯哥预后评分（mGPS）0-1分及既往曲妥珠单抗治疗持续时间≥6.5个月等为预后利好因素[4]，为临床筛选获益人群提供了重要参考。
研究结论
ADC药物的出现彻底改变了HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的治疗格局，其在晚期治疗中均展现出显著的疗效与可控的安全性，疗效已得到Meta分析、Ⅲ期临床试验及真实世界研究的多重验证[1-4]。
临床实践中，应根据患者的HER2表达状态、治疗线数、体能状态及预后因素等综合判断，选择合适的ADC药物及治疗方案[1,4]。一线治疗可优先考虑曲妥珠单抗联合化疗，疾病进展后二线治疗推荐T-DXd单药或进行联合，三线及以上治疗亦可选用T-DXd等ADC药物[1,3]。治疗期间需密切监测安全性，及时调整治疗策略，最大化患者获益[2]。
未来，仍需进一步优化生物标志物体系，明确HER2低表达的精准定义及疗效预测指标[5]；探索ADC药物与免疫治疗、其他靶向药物的联合方案，进一步寻求提升疗效的可能；拓展ADC药物的应用场景，让更多患者从这一突破性治疗方案中获益[1,3]。
参考文献：
1、Huang D, Sun F, Li S, Ke L. Efficacy and safety of antibody-drug conjugates for HER2-expressing advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2025 Sep 17;16:1668511. doi: 10.3389/fphar.2025.1668511. PMID: 41041636; PMCID: PMC12484031.
2、Ghidini A, Bukovec R, Roncari L, Dottorini L, Petrelli F. Trastuzumab deruxtecan in non-breast solid tumors: Expanding indications, efficacy, and future directions. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Apr;220:105158. doi: 10.1016/j.critrevonc.2026.105158. Epub 2026 Jan 28. PMID: 41611186.
3、Jubashi A, Nakayama I, Shitara K. Trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-positive gastric cancer: a comprehensive review. Future Oncol. 2025 Dec;21(30):4043-4056. doi: 10.1080/14796694.2025.2589996. Epub 2025 Nov 19. PMID: 41257369; PMCID: PMC12928663.
4、Nakanishi K, Sugimoto N, Kodera Y, Kawakami H, Makiyama A, Konishi H, Morita S, Narita Y, Minashi K, Imano M, Inamoto R, Nishina T, Kawakami T, Hagiwara M, Kume H, Yamaguchi K, Hashimoto W, Muro K. Prognostic factors and treatment response in HER2-positive gastric cancer patients receiving trastuzumab deruxtecan: secondary analysis of the EN-DEAVOR study. ESMO Gastrointest Oncol. 2025 May 27;8:100184. doi: 10.1016/j.esmogo.2025.100184. PMID: 41646269; PMCID: PMC12836736.
5、Narita Y, Kumanishi R, Takahashi K, Masuishi T, Taniguchi H, Kadowaki S, Honda K, Ando M, Fukui T, Tajika M, Muro K. Serum HER2 extracellular domain as a predictive biomarker for trastuzumab deruxtecan treatment response in HER2-positive gastric cancer: a real-world study. Ther Adv Gastroenterol. 2026 Jan 11;19:17562848251410771. doi: 10.1177/17562848251410771. PMID: 41531803; PMCID: PMC12791210.
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CN-20260608-00002，有效期2028年6月8日