随着DESTINY-Gastric04（DG04）研究结果的重磅发布，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）正式补全胃癌二线抗HER2治疗版图。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会现场，DESTINY-Gastric03（DG03）研究正式公布，展现了T-DXd一线抗HER2治疗的广阔前景。T-DXd在HER2阳性胃癌的应用逐步由后线走向前线，正在使越来越多的患者获益。在这场靶向治疗变革中，中美两国的临床实践有何异同？在ASCO会议现场，《肿瘤瞭望》特邀请到DG04研究中国研究者张小田教授和DG03研究主导者Yelena Janjigian教授，全面剖析了HER2阳性胃癌的治疗现状与未来破局之道。
编者按：随着DESTINY-Gastric04（DG04）研究结果的重磅发布，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）正式补全胃癌二线抗HER2治疗版图。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会现场，DESTINY-Gastric03（DG03）研究正式公布，展现了T-DXd一线抗HER2治疗的广阔前景。T-DXd在HER2阳性胃癌的应用逐步由后线走向前线，正在使越来越多的患者获益。在这场靶向治疗变革中，中美两国的临床实践有何异同？在ASCO会议现场，《肿瘤瞭望》特邀请到DG04研究中国研究者张小田教授和DG03研究主导者Yelena Janjigian教授，全面剖析了HER2阳性胃癌的治疗现状与未来破局之道。
请您结合自身经验，谈一谈中美两国HER2阳性胃癌的抗HER2治疗现状？
张小田教授：胃癌在中国是负担极重的恶性肿瘤，每年新发35.87万例，死亡26.04万例，约占全球的一半[1]。因此，中国在全球胃癌防控体系中发挥着举足轻重的作用。中国胃癌患者的HER2总体过表达率为11.47%，在IV期患者中可达14.92%，故抗HER2靶向治疗是不可或缺的关键策略[2]。
近年来，随着抗HER2治疗的演进与可及性提高，中国胃癌的临床治疗格局发生了深刻变化。中国真实世界研究REHEARSAL发现，2018~2023年各线抗HER2治疗患者比例均显著攀升：一线治疗从60.83%增至90.19%，二线治疗从42.31%增至54.39%；得益于抗HER2 ADC T-DXd、维迪西妥单抗（RC48）获批，约有58.34%的三线患者接受了抗HER2治疗[3]。此外，新型ADC药物及双特异性抗体等也为临床提供了新武器。
精准治疗离不开规范的检测。从沈琳教授和秦叔逵教授牵头的EVIDENCE真实世界研究，到如今的REHEARSAL研究，中国三甲到基层医院的HER2检测正不断走向规范化，在精准检测指导下的抗HER2治疗也为患者带来的更好无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[3,4]。
在临床实践中，中国将继续遵循《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》：一线治疗根据CPS评分将ToGA模式与KEYNOTE-811模式灵活结合，并基于HERIZON-GEA-01研究II级推荐了泽尼达妥单抗（ZW25）；二线治疗将T-DXd作为当前唯一的I级推荐方案；三线治疗在推荐T-DXd和RC48。在未来，我们期待HLX22、ZW25等极具前景的新药能带来更多突破，在面对诸如PD-L1 CPS≥5伴HER2表达、Claudin 18.2与HER2共表达等复杂情况时，可通过更多临床试验寻求最优解。
Yelena Janjigian教授：中国众多胃癌创新药物的发展为全球患者提供了优秀的治疗选择。美国胃癌整体发病率呈上升趋势，以胃食管结合部癌（GEJC）为主，约30%的GEJC表现为HER2阳性，因此HER2检测及靶向治疗至关重要[6]。
《美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南：胃癌》（NCCN指南）中抗HER2治疗格局更迭频繁。自T-DXd基于DG01研究、DG02研究获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，其已成为美国HER2阳性胃癌二线治疗的首选方案[7]。
目前，HER2阳性胃癌的一线治疗格局也在迅速迭代。尽管ToGA研究具有奠基意义，但由于HER2阳性、且CPS评分大于1的患者较多，临床广泛采用KEYNOTE-811研究的帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗方案。同时，HERIZON-GEA-01研究也展现了积极的生存获益，ZW25联合替雷利珠单抗及化疗mOS达到了26.4个月[8]，为临床带来新的选择。
作为强效ADC，T-DXd兼具靶向HER2及精准的细胞毒作用，已在中国和美国获批用于HER2阳性胃癌二线及三线治疗，将其推进至一线治疗阶段至关重要，因为部分进展迅速的患者可能根本无法获得后线治疗的机会。此次ASCO大会上公布的DG03研究证实，T-DXd 5.4 mg/kg联合卡培他滨和帕博利珠单抗一线应用安全性良好、未增加间质性肺病（ILD）等严重毒性的发生率，还取得了接近100%的疾病控制率[9]。这一极具潜力的一线T-DXd联合方案，正通过III期DG05研究进一步验证[10]，若能就此在全球范围内达成新的共识，无疑是令人激动的。
T-DXd基于DG04研究在中国获批胃癌二线适应症，并成为国内外指南推荐的二线标准治疗方案。请详细谈谈HER2阳性晚期胃癌抗HER2治疗的发展历程，以及DG04研究的核心临床价值？
Yelena Janjigian教授：DG系列研究证实了抗HER2 ADC在胃癌二线及后线治疗中极高的临床价值，甚至有望治愈部分患者。回顾过去，包括拉帕替尼的TyTAN研究[11]、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的GATSBY研究[12]，以及曲妥珠单抗跨线的T-ACT研究[13]，均以阴性结果告终，mOS未能突破11个月。在很长一段时间里，雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）这一非精准治疗方案是HER2阳性胃癌二线治疗的唯一标准选择。
T-DXd的出现带来了里程碑式的转折，使曲妥珠单抗耐药后的抗HER2治疗重获曙光，也激活了该领域的研发活力。II期DG02临床研究率先证实，在曲妥珠单抗治疗失败的欧美HER2阳性晚期胃及胃食管结合部腺癌患者中，二线使用T-DXd的mPFS为5.6个月，mOS为12.1个月[14]。基于此，FDA于2021年批准了T-DXd二线治疗适应症，《NCCN指南》也在2022年将其作为二线首选推荐。如今，更为重磅的DG04研究数据已经公布。该研究共纳入全球494名HER2阳性胃癌患者，结果显示与标准二线方案RAM+PTX相比，T-DXd展现出强劲的生存获益：mOS由对照组的11.4个月显著提升至14.7个月（HR=0.70, 95%CI: 0.55-0.90, P=0.0044），2年OS率实现翻倍，为29.0% vs 13.9%，重塑了全球二线治疗标准[15,16]。
在DG04研究的强力推动下，中国监管部门在半年左右便批准了T-DXd用于HER2阳性胃癌二线治疗的适应症，这种惊人的中国速度令人赞叹。在美国，胃癌相对少见，但在中国面临着重大的疾病负担。中国政府的大力支持以及中国学者对创新疗法的迅速接纳，都令我深感敬佩。在此，我要向张小田教授致以诚挚的感谢与祝贺，您与中国团队为DG04研究做出了极其杰出的贡献。
张小田教授：非常感谢Janjigian教授的认可，这是我们共同努力的成就。HER2过表达是胃癌的独特亚型，在过去20年迎来了许多突破性新药。针对DG04研究，我想补充一下关于二次活检的思考。虽然临床试验严格要求患者在入组前进行二次活检，但在真实的临床实践中，病情进展后重新获取组织标本往往面临很大困难。目前在中国，几乎所有患者在初诊时都会接受HER2 IHC检测，二次进展后的检测则不尽人意。为了将DG04的成果更好地转化到真实世界中，对于进展后无法获取新组织标本的人群，液体活检（ctDNA）有望成为一种重要的替代检测手段。
展望未来，我们希望ADC凭借其独特的旁观者效应，在HER2中低表达人群中发挥更大作用，扩大获益范围，如国产ADC维迪西妥单抗（RC48）已在该领域取得初步结果。在一线治疗方面，当下不断涌现的抗HER2新药等与PD-1抑制剂的联合，在不同线序的布局，都将是未来的重要挑战。在中国约有超过50%的患者有机会接受二线治疗，能接受三线治疗的比例约为40%-50%。一方面，我们需要如DG03研究中T-DXd联合化疗等强效一线方案保证疗效；另一方面，如何把握最优化疗强度仍亟待解答，这要求我们在严谨的临床试验中，寻求疗效与安全性的最佳平衡。
T-DXd在其他HER2阳性和低表达的肿瘤中取得了良好的疗效。对于胃癌患者而言，T-DXd是否具备同样的应用前景？
张小田教授：在胃癌领域，我们很难直接照搬ADC药物在乳腺癌中的成功经验，因为胃癌尚未确立明确的“HER2低表达”、“HER2超低表达”概念。其核心障碍在于胃癌的高度异质性，包括空间异质性与时间异质性。这也是导致T-ACT研究、GATSBY研究等抗HER2探索接失败的原因。
T-DXd是一种既能精准靶向HER2，又搭载了强效细胞毒性载荷DXd的新型ADC药物。T-DXd在肿瘤细胞中释放的DXd载荷具有出色的细胞膜渗透性，在杀伤HER2阳性靶细胞的同时，能够进入肿瘤微环境，杀伤周围缺乏HER2表达的相邻肿瘤细胞。这是其独有的“旁观者效应”，为克服异质性及耐药带来新希望，并在临床研究中得到证实。
展望未来的胃癌抗HER2治疗，特别是针对HER2低表达患者群体，ADC可能采取以下升级策略：在靶向端，可以尝试采用能够同时靶向两个靶点的双特异性抗体；在细胞毒载荷端，在DXd、MMAE基础上可以探索核苷酸或核酸类物质等。非常期待未来T-DXd以及其他新型ADC能够解锁更多新机制，以突破异质性枷锁，展现出更强劲的临床疗效。
本次ASCO大会上，您报告的DG03研究提示了T-DXd一线应用的可行性。您如何评价这一结果？
Yelena Janjigian教授：T-DXd在胃癌二线治疗中展现出了极其显著的生存获益，促使我们下定决心将向一线治疗发起挑战，这便是DG03研究的初衷。DG03研究是一项多阶段、Ib/II期临床试验，证实了在HER2阳性食管癌、胃癌或胃食管交界腺癌（E/G/GEJA）一线应用T-DXd的可行性。
在试验的初期评估中，我们将T-DXd与卡培他滨、铂类等多种化疗方案联合应用，以确定其安全性和有效性。出于对安全性的谨慎考量，我们暂时搁置了含奥沙利铂的联合方案。目前，我们的探索重心已全面转向T-DXd与卡培他滨或PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合疗法。
在剂量探索中，当T-DXd的初始剂量设定为6.4 mg/kg时，其联合帕博利珠单抗的ILD风险有所增加。而T-DXd 5.4 mg/kg联合卡培他滨及帕博利珠单抗则展现出了广阔的临床应用前景，疾病控制率（DCR）接近100%。此外，在包含T-DXd的三个治疗队列中，我们观察到的3级治疗相关不良反应发生率分别为77%、34%和39%，安全性整体处于可控范围。DG03研究为T-DXd一线治疗奠定了坚实的安全性基础与良好的疗效数据，这一联合方案将在III期DG05研究中进一步验证。
参考文献：
[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[2]Park SH, Kang MJ, Yun EH, Jung KW. Epidemiology of gastric cancer in Korea: trends in incidence and survival based on KoreInformation Committee of the Korean Gastric Cancer Association. Korean Gastric Cancer Association-led nationwide survey on surgically treated gastric cancers in 2019. J Gastric Cancer. 2021;21:221–235. doi: 10.5230/jgc.2021.21.e27.a Central Cancer Registry data (1999-2019) J Gastric Cancer. 2022;22:160–168. doi: 10.5230/jgc.2022.22.e21.
[3]Wang Y, et al.Treatment patterns, HER2 testing practices, and clinical outcomes in HER2-positive locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer (REHEARSAL): A multicentre retrospective real-world study in China. 2025 ESMO ASIA. 311P.
[4]Qin S, Ji J, Xu RH, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Chinese Patients with Gastric Cancer by HER2 Status: A Noninterventional Registry Study (EVIDENCE). Oncologist. 2021;26(9):e1567-e1580. doi:10.1002/onco.13826
[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026. 北京:人民卫生出版社.2026.03
[6]Kunz PL, Mojtahed A, Fisher GA, et al. HER2 expression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in a US population: clinicopathologic analysis with proposed approach to HER2 assessment. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012;20(1):13-24. doi:10.1097/PAI.0b013e31821c821c
[7]NCCN Guidelines Gastric Cancer 2026 v2.
[8]Elena Elimova, et al. Zanidatamab + chemotherapy (CT) ± tislelizumab for first-line (1L) HER2-positive (HER2+) locally advanced, unresectable, or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): Primary analysis from HERIZON-GEA-01. 2026 ASCO GI, Abstract LBA285.
[9]Yelena Janjigian. et al. First-line (1L) trastuzumab deruxtecan (T-DXd)–based regimens in advanced HER2-expressing gastric cancer (GC), gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA), or esophageal adenocarcinoma (EA): Safety results from DESTINY-Gastric03 (DG-03) Part 2 arms D and F, and Part 4.
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[13]Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927. doi:10.1200/JCO.19.03077
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[15]Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
[16]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
张小田 教授
北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长
主任医师、教授、博士生导师
科研方向：消化系统肿瘤（胃癌）防诊治一体化的临床与基础研究
首届国家杰出医师
北京市“登峰”人才培养计划团队负责人
消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI
中国临床肿瘤学会 理事、胃癌专家委员会 副主任委员等
中国抗癌协会 理事、肿瘤信息化管理专业委员会 主任委员等
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会 秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会 主任委员
致力于推动我国胃癌等消化系统恶性肿瘤精准诊疗水平走向国际前沿，牵头临床研究推动10种药物/方案进入临床实践，获批专利10项；近5年以第一或通讯作者（含共同）在JAMA、Nature、Lancet、JCO等主刊/子刊发表文章33篇，总影响因子447分，单篇最高引用371次；撰写指南27项， 24项研究改写33项国内外指南。
Yelena Janjigian 教授
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）医学部教授兼胃肠肿瘤科主任
美国临床肿瘤学会 (ASCO)、美国癌症研究协会 (AACR) 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 的活跃成员，并担任一系列领导职务
她致力于改善胃肠道恶性肿瘤的治疗效果，是食道癌和胃癌治疗领域国际专家，领导多项开创性研究，改变了治疗方法并制定了治疗标准迄今为止，她已发表了120篇经同行评审的论文，研究重点为开发新的治疗方法，强调确定消化道肿瘤的治疗相关分子特征