近年来，维迪西妥单抗等靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）在尿路上皮癌治疗中展现出重要临床价值。然而，尿路上皮癌HER2表达存在时空异质性，其中膀胱原位癌（CIS）具有隐匿性强、恶性程度高、进展为浸润性癌风险显著等特点，特别是目前CIS尚无标准HER2检测流程，亟需进一步探索。针对这一困境，天津医科大学第二医院田大伟教授与郭嘉宁教授团队开展临床研究，相关成果入选欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会[1]，为这一领域带来了新证据。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀两位教授深入解读HER2价值及CIS HER2表达特点，探讨维迪西妥单抗在尿路上皮癌中的潜力，并分享研究结果为HER2临床诊疗带来的启示与价值。
编者按：近年来，维迪西妥单抗等靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）在尿路上皮癌治疗中展现出重要临床价值。然而，尿路上皮癌HER2表达存在时空异质性，其中膀胱原位癌（CIS）具有隐匿性强、恶性程度高、进展为浸润性癌风险显著等特点，特别是目前CIS尚无标准HER2检测流程，亟需进一步探索。针对这一困境，天津医科大学第二医院田大伟教授与郭嘉宁教授团队开展临床研究，相关成果入选欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会[1]，为这一领域带来了新证据。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀两位教授深入解读HER2价值及CIS HER2表达特点，探讨维迪西妥单抗在尿路上皮癌中的潜力，并分享研究结果为HER2临床诊疗带来的启示与价值。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：随着尿路上皮癌诊疗指南的更新以及临床研究的持续推进，HER2已成为这一领域的关键治疗靶点。首先想请您谈谈，HER2靶点在NMIBC中具有怎样的临床价值？
田大伟 教授：HER2是影响肿瘤预后与发展的重要因素，并已成为乳腺癌、消化道肿瘤等其他恶性肿瘤中的重要治疗靶点。而在尿路上皮癌领域，直到2022年，以维迪西妥单抗为代表的HER2 ADC出现，才逐渐引起泌尿外科医生重视。近年来，多项临床研究进一步证实了HER2在尿路上皮癌诊疗中的重要价值。
在非肌层浸润性尿路上皮癌（NMIBC）中，研究发现HER2的表达与疾病进展密切相关。HER2过表达是NMIBC疾病进展为肌层浸润性疾病的重要风险因素，还会影响中高危NMIBC常规BCG药物灌注的治疗效果、降低患者获益[2]，因而HER2已成为影响NMIBC患者预后、转归及疗效的重要因素。而在肌层浸润性尿路上皮癌（MIBC）领域，HER2表达同样意义重大；有研究表明，MIBC患者中HER2阳性比例高，并且HER2阳性与肿瘤直径＞3 cm、多灶性肿瘤、高分级肿瘤以及盆腔淋巴结转移显著相关[3]。
总体而言，现阶段关于尿路上皮癌HER2靶点的深入认知多源于回顾性研究，仍需进行大规模、多中心的前瞻性研究。但结合其他实体瘤成熟的抗HER2治疗经验，并综合现有的临床证据，医学界已达成普遍共识：HER2的表达水平是影响尿路上皮癌患者预后的独立因素。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：您和团队关于膀胱原位癌HER2分析的最新研究入选了今年ESMO大会，为临床实践提供了新的循证依据。结合您的研究数据和临床经验，膀胱原位癌的HER2检测应当如何规范开展？与浸润性尿路上皮癌相比，其哪些方面需要特别注意？
郭嘉宁 教授：对于尿路上皮癌患者，HER2免疫组织化学（IHC）检测可为精准治疗决策与预后评估提供重要依据。我们的研究提示[1]，膀胱原位癌中的HER2表达水平与传统浸润性癌并不完全一致，部分患者中原位癌区域的HER2表达甚至高于浸润癌区域。同时，HER2表达状态可能与原位癌患者肿瘤复发及恶性进展风险相关，可作为预后判断和个体化治疗选择的重要参考指标。
基于上述发现，临床实践中应重视以下几点：一是取样检测时建议多点活检，包括对原发灶、复发灶及转移灶均进行HER2蛋白表达检测；二是可优先选取邻近上皮黏膜表层的肿瘤区域进行监测，并优先选择HER2过表达病理亚型（如微乳头型、浆细胞型、伴腺样分化型等）更为显著的蜡块进行检测；三是获得活检标本后应及时送检；这些操作有助于提高HER2蛋白表达的检出率，使更多患者有机会接受维迪西妥单抗等靶向HER2的ADC治疗，从而改善生存获益。
在判读标准方面，原位癌的HER2评估可参照《尿路上皮癌人表皮生长因子受体2免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版）》[2]。需要特别强调的是，膀胱原位癌的HER2判读虽参照浸润癌标准执行，但病理报告中应明确标注该结果为非浸润癌的HER2状态，避免临床医生误认为其代表浸润性癌。若肿瘤同时含有浸润性和非浸润性成分，且两者HER2评分不同，建议在报告中分别列出各自的IHC评分，以支持临床医师制定更为精准的个体化治疗方案。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：围绕HER2这一靶点，临床上已经有维迪西妥单抗等ADC药物。其在膀胱原位癌等UC的治疗中，能够为患者带来哪些获益？在您的临床实践中，如何应用这类药物，让更多患者获益？
田大伟 教授：维迪西妥单抗是我国的民族创新药物，相较于国外较高价格的同类药物，其能够让普通患者获得精准靶向治疗，充分彰显了民族医药产业的临床价值。自2022年获批尿路上皮癌适应症以来，维迪西妥单抗开展了多项相关临床研究，并覆盖了尿路上皮癌多个治疗阶段。其中RC48-C016研究更是登上全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》[4]，具有颠覆性意义。研究结果显示，传统GC化疗方案治疗晚期尿路上皮癌的中位总生存期为16.9个月，而维迪西妥单抗联合方案将这一数据提升至31.5个月，生存期延长近2倍，疗效令人振奋。此外，传统化疗中有近40%的患者因不耐受副作用而难以继续治疗，晚期患者几乎陷入无药可用的困境，而维迪西妥单抗创新方案有效改善了这一现状，降低副作用同时患者耐受性良好，为存在HER2表达的晚期尿路上皮癌患者带来了更多生存希望。
对于高危/极高危NMIBC患者，既往主要使用BCG膀胱灌注治疗，但该方案未能满足患者临床需求：一方面，其副作用明显，约15%的患者可能因尿频、尿急、尿痛、血尿等不良反应，或感染风险而无法耐受；另一方面，BCG作为生物制剂产能受限，结合价格因素导致其临床可及性有限；此外，BCG治疗的HER2阳性NMIBC患者效果往往欠佳。基于此，国内多家大型临床中心正积极探索新型治疗方案，包括在常规BCG灌注的基础上联合维迪西妥单抗，相关IIT研究已获得初步成果，表明维迪西妥单抗方案可有效延长高危/极高危NMIBC患者PFS、降低复发风险，且安全性及患者耐受良好。总体而言，我国拥有自主研发的优质抗肿瘤药物，能为患者缓解病痛、延长生存，这是临床工作者的幸运，更是广大患者的福音。
肿瘤瞭望-泌尿时讯：这种NMIBC人群中的HER2表达异质性，对临床病理检测和未来靶向治疗探索有哪些启示？展望未来，我们应如何借助人工智能等辅助技术，进一步提升HER2判读的准确性和可重复性，并最终转化为患者的临床获益？
郭嘉宁 教授：正如田教授所言，HER2在尿路上皮癌中具有重要的预后意义与靶向治疗价值。因此，我们在临床实践中建议对中高危NMIBC患者常规开展HER2蛋白表达检测，以筛选可能从抗HER2 ADC治疗中获益的人群。目前不建议常规进行HER2 FISH检测，这样在保障临床决策需求的同时，也有助于节约医疗成本。
考虑到尿路上皮癌HER2表达存在高度时空异质性，特别是我们的研究提示，仅检测单一病灶或只关注浸润性癌区域，可能无法完整反映HER2表达情况；因此，临床取样应强调多点活检，建议对原发灶、复发灶及转移灶均进行HER2检测。因为只要存在HER2表达，维迪西妥单抗方案便有望为患者带来生存获益。未来，仍需进一步解析原位癌与浸润癌的病理机制差异，为HER2 ADC治疗提供更充分的证据。此外，部分原位癌样本的HER2表达甚至高于浸润癌区域，这为靶向HER2的ADC治疗提供了依据，未来也可以进行深入探索。
在临床实践方面，病理科与泌尿外科应共同商定HER2检测的适用标本类型及送检流程，实现信息互通，同时规范标本处理环节，确保检测质量。对于HER2表达不典型或异质性明显的病例，病理医生在场解读，能够帮助临床团队深入理解报告内涵。
此外，计算机图像分析与人工智能技术可辅助IHC判读，降低人为误差，提高判读的准确性与可重复性，但最终结果仍需病理医生确认。
研究简介
英文标题：A Single Center Clinical Study：The Heterogeneity of HER-2 Expression in Urothelial Carcinoma in Situ of the Bladder
中文标题：单中心临床研究：膀胱原位尿路上皮癌HER2表达异质性分析
研究目的
膀胱原位癌在临床上具有隐匿性强、恶性程度高及进展为浸润性癌风险显著等特点，是临床诊疗的一大挑战。目前，常规临床HER2检测多针对浸润性尿路上皮癌，尚无针对膀胱原位癌病变HER2表达特征的统一检测标准。基于此背景，本研究旨在探讨膀胱原位癌的HER2表达异质性，并为优化膀胱原位癌个体化靶向治疗体系提供临床依据。
研究方法
本研究为一项回顾性临床研究，收集2022年至2025年间的膀胱尿路上皮癌患者的临床病理资料，共纳入42例合并尿路上皮原位癌的浸润性尿路上皮癌病例。采用统一复染流程进行IHC检测，并分别判读浸润性癌与原位癌的HER2表达状态。
研究结果
本研究共分析了42例伴有原位癌的浸润性尿路上皮癌患者（包括11例MIBC和31例NMIBC）。结果显示，37例（88.1%）患者的浸润癌区域HER2表达为阳性，39例（92.9%）患者相应的原位癌区域HER2表达为阳性。对比发现，在40.5%（17/42）的病例中，原位癌区域的HER2表达水平较浸润癌区域呈不同程度的上调；45.2%（19/42）的病例HER2表达水平无变化；仅14.3%（6/42）的病例HER2表达水平下调。浸润癌区域与原位癌区域的HER2表达水平差异具有统计学意义（P=0.042）。
研究结论
本研究初步证实，膀胱原位癌中HER2表达情况各异；原位癌与浸润性尿路上皮癌在HER2表达特征上存在一定差异，提示膀胱尿路上皮癌进展过程中可能存在HER2表达的异质性。对膀胱原位癌病变进行常规HER2检测十分必要，这不仅有助于进一步完善高危膀胱癌的分子分型体系，还能为高危膀胱原位癌患者制定个体化的治疗策略。
▌参考文献：
[1]. Haonan Shi, et al. 4786eP - A Single Center Clinical Study：The Heterogeneity of HER-2 Expression in Urothelial Carcinoma in Situ of the Bladder. ESMO 2026.
[2]. 《尿路上皮癌人表皮生长因子受体2免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版）》编写组. 尿路上皮癌人表皮生长因子受体2免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版)[J]. 中华病理学杂志, 2026, 55(1): 7-15.
[3]. Chen Y, et al. Impact of HER2 Expression on the Prognosis of Muscle-Invasive Bladder Cancer Patients Treated with Bladder-Preservation Comprehensive Therapy. Biol Proced Online. 2025 Jan 27;27(1):2.
[4]. Sheng X, et al. Disitamab vedotin plus toripalimab in HER2-expressing advanced urothelial cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2025, 393(23): 2324-2337.
田大伟 教授
天津医科大学第二医院，副主任医师，博士学位，硕士生导师，尿路上皮癌主诊
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专委会委员
中国中西医结合泌尿外科肿瘤专业委员会委员
天津市互联网医学科普协会第一届泌尿系统健康管理科普专业委员会主任委员
北京肿瘤学会泌尿外科专委会泌尿外科肿瘤慢病管理协作组副组长
天津市中西医结合外科并发症学会副主任委员
天津泌尿外科修复重建学组秘书
天津泌尿外科学会微创学组委员
天津市抗癌学会泌尿肿瘤分会委员
郭嘉宁 教授
副主任医师
天津医科大学第二医院病理科
天津市健康教育协会医师分会第二届委员
天津市互联网医学科普协会第一届肿瘤转化医学科普专业委员会委员
天津市生物医学工程学会精准医学技术专业委员会委员
天津市精准医疗协会泌尿和肾移植诊疗专委会委员
从事病理诊断工作14年，擅长泌尿与男性生殖系统疾病及肿瘤的病理诊断，参与国自然科学基金课题3项和天津市科委课题1项、获得天津市科技进步二等奖（R2）、撰写SCI及中华系列论文十余篇。