在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）中，抗EGFR单抗联合化疗已确立一线标准治疗地位，但国内临床长期可用的抗EGFR单抗仅有西妥昔单抗一款人鼠嵌合型抗体，免疫原性较高、输注反应风险与激素预处理负担并存，始终制约着临床实践。齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01获批上市，成为国内首个全人源化抗EGFR单抗，标志着我国结直肠癌抗EGFR治疗进入全人源化新时代。
编者按：在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）中，抗EGFR单抗联合化疗已确立一线标准治疗地位，但国内临床长期可用的抗EGFR单抗仅有西妥昔单抗一款人鼠嵌合型抗体，免疫原性较高、输注反应风险与激素预处理负担并存，始终制约着临床实践。齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01获批上市，成为国内首个全人源化抗EGFR单抗，标志着我国结直肠癌抗EGFR治疗进入全人源化新时代。
2026版CSCO结直肠癌诊疗指南将帕妥尤单抗N01纳入RAS野生型晚期肠癌一线治疗Ⅰ类推荐，为临床提供了新的循证选择。为此，《肿瘤瞭望》特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授，围绕全人源化结构的机制突破、关键临床研究与真实世界数据的循证解读，以及指南更新的意义展开分享，以期为临床实践提供参考。
《肿瘤瞭望》：帕妥尤单抗N01作为国内首个全人源化抗EGFR单抗获批上市，标志着我国结直肠癌抗EGFR治疗进入全人源化新时代。从分子机制层面看，全人源化结构相比传统人鼠嵌合型抗体实现了哪些突破？这些机制优势将如何转化为临床患者的实际获益？
邱红 教授：抗EGFR单抗在肠癌领域的应用已经有非常长的时间。以往国内临床可用的只有西妥昔单抗（人鼠嵌合型抗体），近两年，西妥昔单抗的类似物以及西妥昔单抗β相继上市，临床选择日益增多；而在国外，除西妥昔单抗外，帕尼单抗是患者可以选择的另一抗EGFR单抗，但一直没有进入国内市场。齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01获批上市，标志着我国结直肠癌抗EGFR治疗进入了一个全人源化的新时代。
从分子机制层面来看，全人源化结构的突破主要体现在以下几个方面。首先是免疫原性的根本性降低。传统的西妥昔单抗是人鼠嵌合型IgG1抗体，约30%的序列来源于鼠源，不可避免地会引发人体的免疫反应，也就是我们常说的抗药抗体（ADA）效应；而帕妥尤单抗N01是100%全人源化的IgG2结构，从分子根源上消除了鼠源序列带来的免疫原性风险。临床数据显示，帕妥尤单抗N01的ADA阳性率仅为0.2%，而西妥昔单抗约为5%，两者在免疫原性上的差距非常显著。
其次是输注反应发生率的显著下降。免疫原性降低最直接的临床获益，就是严重输注反应风险的大幅减少。西妥昔单抗的说明书带有黑框警告，提示存在严重甚至致命的输液反应风险；而帕妥尤单抗N01的整体输注反应率仅为1.2%，且大部分为1～2级的轻度反应，没有3级以上的严重输液事件，患者用药的安全性相比以往有了明显提升。
第三是用药便捷性的全面优化。正因为免疫原性极低，帕妥尤单抗N01用药前不需要任何激素或抗组胺药物的预处理。这一点看似简单，实际上对临床实践的影响非常大：它缩短了患者在日间的候诊时间，目前日间诊疗已成为各大肿瘤中心及综合性医院对化疗患者的主要诊疗模式；同时避免了激素使用带来的血糖波动、失眠和情绪波动等副作用，对于合并糖尿病的老年患者来说，这一点的临床价值尤为突出。随着我国老龄化趋势日益明显，老年肠癌患者的占比也越来越高，这一优势的现实意义不言而喻。
此外，帕妥尤单抗N01的半衰期长达7.5天，长于西妥昔单抗的4.7天，用药周期与化疗方案更为适配。西妥昔单抗的注册临床试验基本采用FOLFOX或FOLFIRI两周方案，而在临床实际中，XELOX或XELIRI三周方案从日间诊疗和患者便捷性出发使用越来越多，更长的半衰期似乎是更佳的选择，对需要长期接受EGFR单抗治疗的晚期肠癌患者而言，整体治疗节奏会更加顺畅，无需频繁调整用药方案。
最后，帕妥尤单抗N01还有一个独特的机制优势：其结合表位与EGFR胞外域的S492R位点不重叠。S492R突变是抗EGFR治疗中非常重要的获得性耐药机制，西妥昔单抗治疗后该突变的发生率高达16.1%；而帕妥尤单抗N01凭借独特的分子设计能够绕开这个突变位点，即使肿瘤细胞发生了S492R突变，依然能够有效结合并抑制EGFR胞外信号通路的激活。临床数据也证实了这一点：帕妥尤单抗N01治疗后S492R突变的发生率仅为1.1%，几乎下降了一个数量级。
总体来说，全人源化设计带来的不仅仅是安全性的提升，更是从治疗体验、用药便捷性到耐药管理的全方位升级，我们也期望这样的药物设计变化，最终能够转化为患者更长的生存获益和更好的生活质量。
《肿瘤瞭望》：QL1203-003这项Ⅲ期临床研究以及日本真实世界研究都显示了帕妥尤单抗卓越的疗效数据，您如何解读这些研究结果？
邱红 教授：首先是QL1203-003这项Ⅲ期临床研究。这项研究的设计非常严谨，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，共纳入我国641例既往未经抗EGFR治疗的RAS/BRAF野生型晚期肠癌患者，按2∶1的比例随机接受帕妥尤单抗N01联合改良FOLFOX6方案或安慰剂联合改良FOLFOX6方案。对于生物类似物的疗效评价来说，安慰剂对照尤为关键——无论是患者的选择，还是研究者在方案设计与结果评价时，都可能存在一定的偏向性，安慰剂对照能够更客观地反映药物的真实疗效，证据等级高、结果可信度强。
从临床疗效数据来看，几个关键终点都取得了非常显著的阳性结果。客观缓解率（ORR）达到了68.3%，对照组仅为47.9%，提升了超过20个百分点。更高的客观缓解率意味着更强的缩瘤效果，对RAS/BRAF野生型患者而言，转化治疗尤为关键：很多初始不可切除的肝转移患者，如果肿瘤能够快速缩小，就有机会获得根治性手术，从而实现长期生存甚至临床治愈的可能。研究数据也证实了这一点，帕妥尤单抗N01组有8.2%的患者接受了根治性手术，将不可切除的肿瘤转化为可切除，这一点在临床实践中的意义非常重大。
生存获益方面，帕妥尤单抗N01组的中位无进展生存期（mPFS）达到11.2个月，对照组为8.3个月，疾病进展风险降低了39%（HR=0.61，P＜0.001）；总生存期（mOS）方面，帕妥尤单抗N01组为27.3个月，对照组为24.5个月，延长了近3个月，体现了明确的长期生存获益趋势。安全性方面，帕妥尤单抗N01展现出与原研一致的安全性特征，总体不良事件发生率与对照组相当，关键不良事件临床可控。
除了注册临床研究，日本开展的一项多中心真实世界研究也进一步验证了帕妥尤单抗N01的疗效。这项研究头对头地比较了帕尼单抗与西妥昔单抗在真实世界中的疗效，结果显示帕尼单抗组的中位总生存期达到31.8个月，西妥昔单抗组为26.6个月，死亡风险降低了31%（HR=0.69，P=0.04）；客观缓解率为71%对比57.8%；R0转化切除率更高，达到了25.7%，几乎是西妥昔单抗组的2.5倍，后者仅有约1/10的患者实现了转化性切除。这项多中心真实世界研究证实，帕妥尤单抗N01方案在OS、客观缓解率以及转化手术率上均优于现有的西妥昔单抗，为临床治疗决策提供了强有力的真实世界支持。
《肿瘤瞭望》：2026版CSCO结直肠癌诊疗指南已将帕妥尤单抗N01纳入，成为RAS野生型晚期肠癌一线治疗的Ⅰ类推荐方案。从您的视角，如何评价这一进展？
邱红 教授：帕妥尤单抗N01被纳入Ⅰ类推荐，我个人认为是循证加需求双重驱动的一个结果。
从循证层面来看，今年指南在RAS/BRAF野生型、尤其是左半肠癌一线治疗中最大的更新，是把原来写的“西妥昔单抗”去掉，全部写成“抗EGFR单抗”，从而更契合临床的实际需求；帕妥尤单抗N01也在注释中对QL1203-003研究的数据进行了解读。QL1203-003研究是一项高质量的Ⅲ期双盲对照试验，完全符合Ⅰ类推荐的证据要求，日本真实世界研究以及原研药物20年的全球应用经验，也为它的临床价值提供了充分的真实世界佐证。
但更重要的是临床层面的需求。全人源的帕尼单抗虽然在全球已经上市20年，但一直没有进入中国市场，国内患者长期只能使用人鼠嵌合型的西妥昔单抗。帕妥尤单抗N01的获批，实际上填补了国内全人源抗EGFR单抗治疗的空白，满足了晚期肠癌一线的临床治疗需求。
CSCO指南作为中国临床领域最具影响力的诊疗规范，其核心宗旨是以患者为中心、以循证为依据、以可及为导向，尤其是“可及”，特别契合中国的实际诊疗场景。帕妥尤单抗N01作为中国自主研发的全人源化抗EGFR单抗，其上市为晚期肠癌治疗增添了新的选择，又因为是国产药物，价格和可及性与进口原研药物相比具有天然优势，因此今年指南更新时将其快速纳入，也是顺理成章的事情。
邱红 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科主任
教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国医师协会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/肠癌/食管癌/神经内分泌瘤委员
湖北省抗癌协会理事会副秘书长
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常委
CSCO胃癌指南执笔成员