7月9日，由中国学者领衔、贝达药业自主研发的ALK抑制剂恩沙替尼（Ensartinib），在早期非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗领域取得重大突破——ELEVATE研究以降低80%复发或死亡风险（HR=0.20）的突出数据登顶国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。值此之际，《肿瘤瞭望》特邀ELEVATE研究Leading PI四川大学华西医院卢铀教授、黄媚娟教授，从临床实践与学科发展视角，深度解析ELEVATE研究的突破性意义。
7月9日，由中国学者领衔、贝达药业自主研发的ALK抑制剂恩沙替尼（Ensartinib），在早期非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗领域取得重大突破——ELEVATE研究以降低80%复发或死亡风险（HR=0.20）的突出数据登顶国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。值此之际，《肿瘤瞭望》特邀ELEVATE研究Leading PI四川大学华西医院卢铀教授、黄媚娟教授，从临床实践与学科发展视角，深度解析ELEVATE研究的突破性意义。
研究设计：个体化辅助治疗，还原真实临床决策路径
ELEVATE研究是目前IB-IIIB期ALK阳性NSCLC术后辅助治疗领域一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的注册III期临床研究，也是该领域目前唯一双盲、安慰剂对照设计注册研究。研究共纳入274例完全切除（R0）的IB-IIIB期（AJCC第8版）ALK阳性NSCLC患者，按1:1随机接受恩沙替尼（225mg QD）或安慰剂辅助治疗，最长2年。
ELEVATE研究设计
研究方案允许医生根据患者的术后病理分期、体能状态和复发风险个体化决策是否先行辅助化疗，再序贯恩沙替尼。在总体人群中，IIB-IIIB期患者89.1%（172/193）在随机化前接受了辅助化疗；IB期或IIA期患者中这一比例为23.5%（19/81）。研究设计的关键特色在于：允许患者在随机分组前接受辅助化疗，且随机分层因素包括是否接受化疗，高度还原了真实世界的临床决策路径。
基线状况
疗效优异：深度获益与颅内守护
主要终点，II-IIIB期
在评估早期癌症辅助治疗价值时，无病生存期（DFS）是衡量其能否迈向长期生存乃至治愈的核心终点。主要终点显示，在II-IIIB期患者中，恩沙替尼组与安慰剂组2年DFS率分别为86.4%和53.5%，疾病复发或死亡的风险显著降低80%（HR=0.20；95% CI， 0.11~0.38； P<0.001）。
主要终点：II-IIIB期无病生存期
ITT人群，IB-IIIB期
恩沙替尼组与安慰剂组2年DFS率分别为87.3%和57.2%，疾病复发或死亡风险同样降低80%（HR=0.20；95% CI，0.10~0.37；P<0.001），绝对获益达30.1%
研究者评估的无病生存期
中枢神经系统保护
恩沙替尼显著改善了患者的CNS无病生存期，恩沙替尼组与安慰剂组脑转移发生率为3.6% vs 12.4%，将CNS疾病复发或死亡风险降低78%（HR=0.22；95% CI，0.08~0.60）。
中枢神经系统（CNS）无病生存期
安全性
恩沙替尼组因不良事件导致的永久停药率为2.2%。不良反应多为1~2级，特征性不良事件（如皮疹）易发现、易管理、可耐受，确保患者能够拥有较高依从性完成2年辅助治疗计划。
恩沙替尼组与安慰剂组安全性
卢铀教授点评：立足临床决策的设计智慧与HR 0.20的深层意义
允许化疗入组——还原真实世界，验证“序贯路径”的稳健性
ELEVATE研究允许入组患者在随机分组前接受辅助化疗，基于两方面考虑。其一为最大化获益：既往研究表明，NSCLC根治术后辅助化疗是标准治疗（SOC），但其疗效不能满足临床需求。30年前报道的一项基于52项随机临床试验数据荟萃分析显示，辅助化疗死亡风险仅降低13%（HR=0.87），且仅具有获益趋势（P=0.08）；22年前的 IALT试验明确了根治术后辅助化疗获益，化疗组2年DFS率为61.0%，HR=0.83。ELEVATE研究立足此背景，允许化疗序贯入组，旨在探索“1+1>2”的可能性，即在化疗获益基础上，恩沙替尼能否在ALK阳性患者中，进一步显著提高疗效，显然ELEVATE试验结果证实了预设终点（HR=0.20），这是HR 0.20的深层意义。其二为真实世界还原：该研究中IIB-IIIB期患者约89.1%（172/193）在随机化前接受了辅助化疗，IB期或IIA期患者中这一比例为23.5%（19/81）。临床上部分高危患者（如N2期）通常已接受化疗，将这部分人群纳入能使研究结论更具广泛的适用性。
该研究结果为ALK阳性NSCLC患者带来了更精准的分层治疗策略，对于IB期或IIA期低危患者，靶向单药辅助治疗可有效避免化疗的系统毒性，实现增效减毒；对于高危（如N2期、大肿瘤）患者，化疗序贯靶向仍是一个稳健的选项，ELEVATE也为此路径提供了坚实的证据。
HR 0.20、强颅内保护——不仅延缓复发，更指向“临床治愈”可能
ELEVATE研究显示，对于II-IIIB期人群以及含IB期在内的全人群，恩沙替尼组较安慰剂组疾病复发或死亡的风险均显著降低80%（HR=0.20），这是目前ALK-TKI辅助治疗最为突出的数据之一。同时，针对ALK阳性患者高度关注的脑转移风险，ELEVATE研究同样交出了优异的答卷。
从分子生物学优势角度，恩沙替尼对ALK激酶域的抑制效力高（IC50值极低），能够实现深度靶点覆盖，在术后辅助阶段有效杀灭循环肿瘤细胞和播散性肿瘤细胞。在预防早期亚临床转移方面，恩沙替尼不仅抑制敏感亚克隆，还能覆盖部分耐药突变（如C1156Y、L1196M等），从分子源头上阻断亚临床转移灶向临床影像学病灶转化的过程。ELEVATE研究取得的HR 0.20意味着极大压低复发风险曲线，提示恩沙替尼可显著延缓或阻止复发转移，使更多患者进入长期“临床无肿瘤状态”。此外，恩沙替尼具备较佳的游离药物脑血比，其在脑脊液中的有效浓度能够抑制微小的转移结节。这种“预防性控制”不仅延长了生存，更保护了患者的神经认知功能和生活质量，避免了脑转移带来的严重不良后果。ELEVATE研究数据有效验证了上述机制优势，让临床医生看到了将早期肺癌纳入慢病管理、甚至追求彻底治愈的切实路径。
黄媚娟教授点评：IB期破局与2年长程安全管理的临床实践
精准升阶，恩沙替尼改写早期NSCLC分层治疗路径
对于早期ALK阳性NSCLC患者，在真实世界中需根据患者术后的身体状态、分期、治疗意愿等因素综合判断是否应用TKI联合化疗，ELEVATE研究带来了更加精准的答案。该研究中纳入高比例IB期患者基于两方面临床需求。其一，IB期患者是否辅助治疗一直存在争议。已有III期研究显示对于IB期患者，化疗组较观察组的OS无统计学意义（P=0.79）。该人群仍有20%-30%在5年内复发转移，尽管IB期高危患者推荐含铂双药辅助化疗，但目前尚缺乏高级别辅助治疗证据。其二，亚洲人群中ALK突变患者往往较年轻，对于这部分IB期人群，如何通过更积极的干预治疗争取更长久的生存机会，是亟待解决的临床挑战。
既往ALK阳性NSCLC术后辅助治疗的注册研究多聚焦于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的患者，ELEVATE研究首次基于AJCC第8版分期下更广泛的IB期（3cm≤T≤4cm）标准，前瞻性纳入24.8%的IB期患者，证实了恩沙替尼辅助治疗能带来显著的DFS获益。而基于ELEVATE研究中单用恩沙替尼降低74%疾病复发或死亡风险的获益，对IB期、化疗耐受性差、潜在合并症较多的ALK阳性NSCLC患者，豁免化疗可以减少相关的生活质量降低风险，不失为良好的治疗选择。因此，ELEVATE研究为早期ALK阳性NSCLC提供了人群分层指导的个性化疗治疗精准升阶策略。
不同人群其中恩沙替尼与安慰剂的DFS风险比
2年长周期治疗——低停药率与成熟的AE管理方案
本研究中，恩沙替尼225mg QD口服的主要不良反应为皮疹（多为1-2级）和部分代谢指标异常，较化疗极大提升患者依从性。尽管治疗周期长达2年，但因TRAE导致永久停药比例低（2.2%），大多数不良反应通过剂量调整等措施即可恢复，具有良好的长程用药耐受性。目前华西医院已形成成熟的AE管理方案：对于皮疹，可采用防晒、保湿等措施预防，或联合皮肤科采用外用糖皮质激素、抗组胺药等予以治疗。对于转氨酶升高，建议每4周监测患者肝酶，若存在肝酶升高且伴有HBV DNA水平升高，应考虑抗病毒治疗；若为药物性肝损伤，及时停用可疑药物，可采用双环醇、水飞蓟素等对症策略。建议组建成熟的MDT团队，及时为患者提供规范、全面的不良反应管理措施。
结语：从指南落地到循证登顶，“中国方案”重塑标准
2026年4月，恩沙替尼获得2026年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》IB-IIIB期术后辅助治疗II级推荐，成为我国ALK阳性早期肺癌患者的治疗新选择。尽管ELEVATE是一项基于中国人群的研究，但基于ALK阳性NSCLC在不同人群间相似的发病率以及ALK-TKI高度一致的疗效特征，该研究结论成功登顶《NEJM》，为全球临床医生提供了关键参考与指导。同时，恩沙替尼用于“IB期至IIIB期ALK阳性NSCLC术后辅助治疗”的上市许可申请已获得NMPA受理，表明恩沙替尼的应用从NSCLC晚期一线逐步拓展到术后早期辅助治疗。恩沙替尼用于根治术后辅助治疗临床适应症，特别是IB期患者的合理应用，将对克服目前未满足临床需求的重大挑战，具有重要的科学意义与临床价值。
▌主要参考文献：
1. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ, 1995, 311 (7010): 899-909.
2. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2004, 350 (4): 351-360.
3. Winton TL, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 352 (25): 2589-2597.
4. Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;390(14):1265-1276. doi:10.1056/NEJMoa2310532
5. Yue D, Huang M, Song P, et al. Ensartinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(2):151-161.
卢铀 教授
教授 博导
四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤病房 学科主任
四川大学华西医院肿瘤学研究所 副所长，兼临床细胞治疗研究室 主任
四川省放射与治疗临床医学研究中心 主任
国家卫生健康突出贡献中青年专家
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，小细胞肺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国医师协会临床精准医疗专委会委员
四川省医师协会肿瘤医师专科委员会会长
四川省卫生健康委员会首席专家，四川省有突出贡献专家
在NEJM，Nat Med, Nat Commun, J Clin Oncol, STTT, MED, JTO, Clin Cancer Res, Mol Ther, Int J Radiat Oncol Biol Phys，Radiother & Oncol 等发表SCI论文200多篇。
参与编写中国《原发性肺癌诊疗规范》、《CSCO非小细胞肺癌指南》、 《CSCO小细胞肺癌指南》、 NCCN-亚洲NSCLC诊治共识、《晚期NSCLC临床试验终点技术指导原则》、中国《放射治疗疼痛全程管理指南》。
黄媚娟 教授
肿瘤学教授，博士，博导
华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任
中初保基金会胸部肿瘤多学科综合治疗专业委员会主任委员
CSWOG肺癌专委会副主任委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会常务委员
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
中国抗癌协会国际交流分会委员
四川省肿瘤学会副理事长
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
作为第一及通讯作者发表SCI论文40余篇 包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇。
曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作