对于不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC），同步放化疗后序贯免疫检查点抑制剂（ICIs）巩固治疗（即PACIFIC模式）已成为过去十余年来的标准治疗方案。然而，在真实世界临床实践中，相当一部分患者因疾病早期进展、治疗相关毒性或体能状态恶化等原因，无法启动或完成巩固免疫治疗，这一困境构成了临床管理中的重大挑战。在此背景下，将免疫治疗前移至诱导阶段（即放化疗之前）成为备受关注的新型策略。其理论优势在于早期激活抗肿瘤免疫应答、缩小放疗靶区体积、抑制微转移灶，进而可能提高治疗依从性并进一步改善生存预后。然而，诱导免疫治疗是否会增加毒性反应、是否会因延迟根治性放化疗而影响远期疗效，目前尚无定论。
编者按：对于不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC），同步放化疗后序贯免疫检查点抑制剂（ICIs）巩固治疗（即PACIFIC模式）已成为过去十余年来的标准治疗方案。然而，在真实世界临床实践中，相当一部分患者因疾病早期进展、治疗相关毒性或体能状态恶化等原因，无法启动或完成巩固免疫治疗，这一困境构成了临床管理中的重大挑战。在此背景下，将免疫治疗前移至诱导阶段（即放化疗之前）成为备受关注的新型策略。其理论优势在于早期激活抗肿瘤免疫应答、缩小放疗靶区体积、抑制微转移灶，进而可能提高治疗依从性并进一步改善生存预后。然而，诱导免疫治疗是否会增加毒性反应、是否会因延迟根治性放化疗而影响远期疗效，目前尚无定论。
近期，发表于OncoImmunology杂志的一项多中心回顾性研究，系统比较了“诱导化学免疫治疗+放化疗+巩固免疫治疗”与“放化疗+单纯巩固免疫治疗”两种序贯策略在不可切除III期NSCLC中的有效性与安全性，为临床治疗决策提供了重要参考。
研究介绍
研究背景
局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）约占初诊NSCLC的30%，长期以来采用根治性放化疗（CRT），其5年无进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别仅为18.3%和32.1%。免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世改善这一治疗格局，PACIFIC试验证实，同步放化疗（cCRT）后度伐利尤单抗巩固治疗可显著改善PFS，GEMSTONE-301等研究进一步验证了巩固性ICIs的生存获益由此奠定了“放化疗-免疫巩固”的标准治疗模式。
然而，该模式在真实世界临床实践中面临重大挑战，相当一部分患者因早期疾病进展、治疗相关毒性或临床状况恶化而未能启动或完成巩固性ICIs治疗，均与较差的生存预后相关。为此，研究者尝试将ICIs前移至CRT之前，临床前和临床证据表明诱导性化学免疫治疗可能通过缩瘤减少放疗靶区体积、减轻放疗毒性并改善生存，但亦有研究报道尽管具有理论优势却未改善OS。因此，对诱导性化学免疫治疗后续贯CRT和巩固性ICIs的有效性和安全性进行系统评价势在必行。
研究方法
本多中心回顾性研究纳入2019年3月至2023年8月期间在两中心接受治疗的265例不可切除III期NSCLC患者，其中112例（42.3%）接受诱导+巩固治疗，153例（57.7%）接受单纯巩固治疗。
图1.两种基于免疫治疗的方案在III期不可切除NSCLC中的治疗模式示意图
诱导+巩固组先行1至4周期诱导性化学免疫治疗（中位3周期），随后行CRT，之后接受≥2周期ICIs巩固（中位6周期）；单纯巩固组先行CRT，之后接受≥2周期ICIs巩固。放疗采用调强放射治疗（IMRT）或容积旋转调强治疗（VMAT），处方剂量60~66 Gy（多数为60 Gy/30 fx）。ICIs涵盖PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、纳武利尤单抗、派安普利单抗）及PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗）。
主要终点为PFS，次要终点为OS、客观缓解率（ORR）及不良事件（AEs）。采用1：1倾向性评分匹配（PSM）控制基线偏倚（匹配变量包括年龄、性别、ECOG体能状态评分、吸烟史、TNM分期、组织学类型、PD-L1表达、大肿块状态及CRT模式）。生存分析采用Kaplan-Meier法与log-rank检验，依据通用不良事件术语标准5.0版（CTCAE v5.0）评估AEs。
研究结果
患者基线特征：本研究共纳入265例患者，全队列中年龄≥60岁者占64.9%（172例），男性占90.6%（240例），有吸烟史者占80.0%（212例）。鳞状细胞癌占67.9%（180例），非鳞状组织学类型占32.1%（85例）。
TNM分期分布为：IIIA期88例（33.2%），IIIB期122例（46.0%），IIIC期55例（20.8%）。
大肿块（定义为原发肿瘤直径≥5 cm或转移淋巴结短轴≥2 cm）者104例（39.3%），无大肿块者48例（18.1%），数据未知者113例（42.6%）。
PD-L1表达<1%为34例（12.8%），≥1%为85例（32.1%），未知者146例（55.1%）。
ECOG体能状态评分0分者67例（25.3%），1分者198例（74.7%）。接受cCRT者168例（63.4%），序贯CRT（sCRT）者97例（36.6%）。
PSM前，两组间存在显著不平衡：诱导+巩固组ECOG 0分比例高于单纯巩固组（34.8% vs 18.3%，SMD=0.381），吸烟者比例更高（67.0% vs 54.9%，SMD=0.466），PD-L1≥1%者比例更高（42.0% vs 24.8%，SMD=0.576），大肿块比例亦更高（45.5% vs 34.6%，SMD=0.230）。PSM后，两组各72例，所有基线协变量SMD均≤0.2，表明组间平衡良好。
生存结局：PSM后，诱导+巩固组中位PFS为26.2个月，单纯巩固组尚未达到；2年PFS率分别为56.8%和62.2%（HR=1.53，95%CI 0.82-2.84，p=0.179）。两组中位OS均未达到，2年OS率分别为94.9%和87.9%（HR=1.54，95%CI 0.42-5.60，p=0.514）。无论PSM前后，PFS和OS组间均无统计学显著差异。按年龄、性别、ECOG评分、吸烟史、TNM分期、组织学类型、PD-L1表达、大肿块状态及CRT模式分层的亚组分析均未显示任何亚组存在显著组间差异（p均>0.05）。
图2. 生存结局的Kaplan-Meier曲线
（a）全队列PFS（b）全队列OS（c）PSM前PFS（d）PSM前OS（e）PSM后PFS（f）PSM后OS注：Con，巩固组；Ind+Con，诱导+巩固组。
肿瘤缓解：可评估患者220例中，单纯巩固组（137例）ORR为63.5%（87/137），疾病控制率（DCR）为97.1%（133/137）；诱导+巩固组（83例）ORR为60.2%（50/83），DCR为92.8%（77/83），组间无显著差异。
图4. 诱导性化学免疫治疗及CRT后最佳肿瘤缓解瀑布图
（a）单纯巩固组全部137例患者的最佳肿瘤缓解（b）诱导+巩固组全部83例患者的最佳肿瘤缓解。注：肿瘤缓解根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1进行评估。
安全性：PSM前（250例可评估），肺炎为最常见AE，诱导+巩固组与单纯巩固组总体肺炎发生率分别为60.7%和55.1%（p=0.442），≥3级肺炎分别为6.2%和2.9%（p=0.228）。诱导+巩固组贫血发生率较低（28.6% vs 47.1%，p=0.004），但ALT/AST升高发生率较高（14.3% vs 5.1%，p=0.022）。PSM后仅贫血的组间差异仍显著（52.8% vs 27.8%，p=0.004），且均为低级别事件（1~2级），≥3级贫血无显著差异（5.6% vs 0%，p=0.120）。其余AE包括白细胞减少、血小板减少、放射性食管炎等，两组总体及≥3级发生率均无显著差异（p值均>0.05）。总体而言，两种策略AE谱相似，诱导+巩固组未显著增加高级别毒性。
探索性分析：为贴近PACIFIC试验设计，排除CRT后6周内进展者，以CRT后6周为起点重新计算PFS1和OS1。PSM后，诱导+巩固组与单纯巩固组2年PFS1率分别为38.8%和59.2%（HR=1.62，p=0.130），2年OS1率分别为78.6%和82.5%（HR=1.38，p=0.610），均无显著差异。PFS曲线在约21个月后才开始分离，提示差异可能更多反映治疗缓解的持久性，而非初始疗效本身。
图4. PACIFIC模型下的生存分析
（a）PSM前PFS（b）PSM前OS（c）PSM后PFS（d）PSM后OS
注：Con，巩固组；Ind+Con，诱导+巩固组。
研究结论
在能够耐受完整治疗疗程的不可切除III期NSCLC患者中，诱导性化学免疫治疗+CRT+巩固免疫治疗的序贯策略，其生存结局与单纯巩固免疫治疗相当，且安全性可控，为该类患者提供了一种可行的替代治疗选择。但该策略诱导期转氨酶升高发生率较高，临床应用中需加强肝功能监测。
研究解读
本研究与多项既往研究的发现高度一致，均未观察到诱导+巩固组较单纯巩固组存在显著生存优势。然而，亦有部分既往研究曾报道诱导+巩固组的PFS显著优于单纯巩固组。研究者分析认为，产生这种分歧的关键可能在于不同研究对“单纯巩固组”的定义存在差异：部分研究中对照组仅要求放疗后接受≥1周期ICIs即可入组，其中相当比例的患者仅接受了最低限度的巩固治疗，其疗效偏低，从而可能放大了诱导组的相对获益；而本研究及多项同类研究均要求对照组接受≥2周期巩固治疗（中位数达6~10周期），在此条件下未观察到诱导治疗带来的额外获益。这一对比提示，治疗完成度是解读此类回顾性研究时必须审慎考量的重要混杂因素。
其次，尽管主要终点未显示诱导组劣势，但探索性分析中诱导组2年PFS1较巩固组低约20%（38.8% vs 59.2%，HR=1.62），虽未达统计学显著性（p=0.130），但数值上呈现一致的不利趋势。研究者推测，这可能源于高强度前期化学免疫治疗诱导免疫耗竭、放疗前间隔延长使微转移灶进展、或前期长时间系统性治疗限制了后续治疗选择。这提示免疫治疗前移未必总能带来获益，治疗强度、时机与序贯方式之间需要精妙平衡。
研究局限性与适用人群。需特别强调的是，本研究入组要求患者完成全部计划的CRT和ICIs治疗，所纳入的实际上是“能够耐受完整治疗”的筛选后人群，结论不能直接外推至因早期进展、严重毒性或临床恶化而中断治疗的患者。理论上诱导+巩固策略有望通过早期肿瘤控制让更多患者完成后续治疗，但这一假设仍有待前瞻性研究验证。此外，研究为回顾性设计、随访时间较短（中位17.7个月）、OS数据尚不成熟、鳞癌占比较高（67.9%）限制了对腺癌人群的普适性、缺乏详细放疗剂量学参数（如V20、MLD）等，解读结果时需保持审慎。
总结与展望
本研究为诱导化学免疫治疗后续贯CRT及巩固免疫治疗在不可切除III期NSCLC中的应用提供了来自真实世界的重要证据，表明在能够耐受完整治疗的患者中，该策略在生存获益和安全性方面与标准巩固治疗方案相当，为临床提供了可行的替代路径。但研究的回顾性设计、随访时间较短、OS数据尚不成熟、鳞癌占比较高以及仅纳入完成治疗者所带来的选择性偏倚等局限性，提示在解读结果时需保持审慎。
展望未来，亟需通过设计严谨的前瞻性随机对照试验验证本研究结论。生物标志物的深入探索将有助于明确哪些患者群体能真正从诱导免疫治疗中获益，从而指导个体化治疗决策。诱导治疗的最佳周期数（本研究为1~4周期）仍有待进一步优化。随着OS数据的不断成熟，长期随访结果将为临床决策提供更加可靠的循证依据。在免疫治疗不断前移的整体趋势下，如何精准筛选获益人群并优化治疗时机与强度，仍将是未来研究的核心命题。
参考文献
CHEN W, ZHAO A, LIANG Y, et al. Reshaping Immunotherapy Sequencing Strategy: Equivalent Survival with Induction Plus Consolidation Vs. Consolidation-Only Strategy in Unresectable Stage III NSCLC[J]. Oncoimmunology, 2026, 15(1): 2670221-2670221.