明确新型抗HER2 ADC停药后序贯治疗疗效与肺毒性风险，指导临床决策。
【导语】
明确新型抗HER2 ADC停药后序贯治疗疗效与肺毒性风险，指导临床决策。
【前言】
对于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性复发或转移性乳腺癌（mBC）患者而言，随着系统性治疗手段的发展，其中位总生存期已得到显著改善。新型抗HER2 ADC由抗HER2单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与新型细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂有效载荷偶联而成。基于充分的临床试验数据，新型抗HER2 ADC目前已被美国、欧洲和日本的治疗指南推荐用于HER2阳性mBC的二线及以后治疗[1]。
在常规临床实践中，当前指南通常推荐HER2阳性mBC患者继续接受抗HER2治疗。然而，这一推荐多基于使用早期标准疗法的历史数据，对于在当代标准疗法（如新型抗HER2 ADC）后继续使用抗HER2治疗是否依然获益，尚缺乏充分研究。真实世界数据显示，约30%-50%的患者因疾病进展（PD）停用新型抗HER2 ADC，约5%-15%因不良事件（AE）停药[2]。对于这些停药患者，最佳的后续治疗方案极具临床重要性，但相关证据仍然匮乏。EN-SEMBLE研究[4]正是为了填补这一关键的数据空白，旨在评估真实世界中新型抗HER2 ADC停药后的治疗分布、有效性及ILD的发生率。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。
【研究方法】
EN-SEMBLE研究（jRCT1030220506）是一项在日本全国222个中心开展的真实世界、观察性队列研究。该研究依托于日本一项针对新型抗HER2 ADC的全患者上市后监测（PMS）研究。研究对象为在2020年5月25日至2021年11月30日期间接受新型抗HER2 ADC治疗、随后停用新型抗HER2 ADC并开启另一种系统性治疗方案的成年（≥18岁）HER2阳性mBC患者。患者的入组登记时间为2020年5月25日至2023年5月31日，并随访至2023年11月30日。
研究的结局指标均从新型抗HER2 ADC后首次治疗开始计算，主要包括：新型抗HER2 ADC后首次治疗方案的分布情况；有效性结局，包含真实世界无进展生存期（rwPFS）、真实世界至治疗失败时间（rwTTF）、真实世界至下一次治疗时间（rwTTNT）、总生存期（OS）、下一线治疗真实世界无进展生存期（rwPFS2）、下一线治疗真实世界至治疗失败时间（rwTTF2）以及真实世界客观缓解率（rwORR）；基于主治医师评估的ILD发生率；以及根据患者基线特征和治疗特征进行的预设亚组结局分析。所有时间-事件结局均采用Kaplan-Meier方法计算，并通过Cox比例风险模型计算粗风险比（HR）。
【研究结果】
患者分布与患者特征
研究最终从PMS研究的1213例患者中纳入664例患者进入分析集。中位随访时间为12.0个月。在总体人群中，中位年龄为60岁，397例（59.8%）患有激素受体阳性mBC。529例（79.7%）伴有内脏转移，153例（23.0%）伴有脑转移。体能状态方面，美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0分的患者占49.1%，1分为37.8%。
在开始新型抗HER2 ADC治疗前，患者接受的既往治疗线数中位值为3线（即新型抗HER2 ADC后的首次治疗中位线数为第五线），其中32.4%的患者既往接受过5线或以上的治疗。绝大多数患者既往接受过曲妥珠单抗（93.4%）、帕妥珠单抗（90.5%）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1，91.3%）。停用新型抗HER2 ADC的原因主要包括：PD（448例，67.5%）、ILD（146例，22.0%）、除ILD外的其他AE（34例，5.1%）以及其他原因（36例，5.4%）。新型抗HER2 ADC的中位治疗持续时间为8.1个月。
新型抗HER2 ADC后首次治疗
在新型抗HER2 ADC停药后的首次治疗中，486例（73.2%）患者接受了另一种抗HER2治疗。这其中包括：361例（54.4%）接受了抗HER2抗体方案（含或不含帕妥珠单抗的曲妥珠单抗），113例（17.0%）接受了HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI，其中107例为拉帕替尼），12例（1.8%）接受了ADC类药物（均为T-DM1）。此外，178例（26.8%）接受了非抗HER2治疗，包含化疗（9.6%）、化疗联合贝伐珠单抗（7.8%）以及内分泌治疗（单药或联合周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，7.4%）。
表1：新型抗HER2 ADC治疗进展后首个后续治疗方案
新型抗HER2 ADC后临床结局
在总体人群中，新型抗HER2 ADC停药后首次治疗的中位rwPFS为4.1个月（95% CI：3.9-4.5个月），中位rwTTF为3.8个月，中位rwTTNT为5.0个月，中位OS为16.2个月（95% CI：13.8-17.2个月）。6个月和12个月的rwPFS率分别为36.1%和18.9%；6个月和12个月的OS率分别为79.3%和58.8%。在总体人群中，新型抗HER2 ADC后首次治疗的中位rwORR为14.5%。
在主要治疗亚组中，抗HER2抗体亚组和HER2-TKI亚组的中位rwPFS分别为4.1个月和4.3个月，中位OS分别为17.2个月和16.3个月，这两类方案的时间-事件结局在数值上表现相近（rwPFS粗HR=1.06；OS粗HR=1.17）。值得注意的是，在接受内分泌治疗（含或不含CDK4/6i，n=49）的患者中，观察到了较长的生存期，其中位rwPFS为6.5个月，中位OS达到21.9个月。
图1：新型抗HER2 ADC治疗进展后生存结局
亚组分析：新型抗HER2 ADC后临床结局
不同停药原因导致了后续生存结局的差异。因AE停用新型抗HER2 ADC的患者（n=180），其后续治疗的中位rwPFS为7.3个月，明显长于因PD停药患者（n=448）的3.5个月（粗HR=0.42，95% CI：0.34-0.51）。这一获益趋势在rwTTNT和OS中同样显著。进一步探索性分析发现，与因PD停药的患者相比，因AE停药的患者更为年轻（开始后续治疗的年龄：59.0岁 vs 63.0岁），新型抗HER2 ADC中位治疗持续时间较短（6.2个月 vs 8.8个月），但在新型抗HER2 ADC治疗期间获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例更高（65.0% vs 54.2%），并且有更大比例在后续接受了抗HER2治疗（82.8% vs 69.6%）。
对新型抗HER2 ADC最佳总缓解的亚组分析显示，在新型抗HER2 ADC治疗期间达到CR或PR的患者，其后续治疗的生存期长于疾病稳定（SD）或PD的患者：中位rwPFS分别为4.5个月与3.8个月（HR=1.20，95% CI：1.01-1.42）；中位OS分别为16.9个月与15.0个月（HR=1.25，95% CI：1.02-1.53）。此外，既往治疗线数对结局无显著影响；对于抗HER2抗体方案，无论曲妥珠单抗是否联合帕妥珠单抗，临床结局也相似。激素受体状态并不影响rwPFS或rwTTNT，但激素受体阳性患者的OS长于激素受体阴性患者。
ILD事件
在新型抗HER2 ADC停药后的首次治疗期间，664例患者中仅有10例（1.5%）新发或出现ILD加重，且未观察到5级致死性ILD事件。特别值得关注的是，在新型抗HER2 ADC治疗期间已有ILD病史的155例患者中，仅有5例（3.2%）在新型抗HER2 ADC后首次治疗期间出现了ILD的复发或加重。从开始后续治疗到发生ILD的时间上，4例患者发生在50天内，其余6例则发生在100天以上。这表明，因新型抗HER2 ADC引发ILD的患者在接受后续系统性治疗时，其肺部毒性风险处于较低水平。
【文章小结】
本研究是迄今为止针对HER2阳性mBC患者新型抗HER2 ADC停药后真实世界结局最大规模的队列分析研究，具有样本量大、结果稳健的优势。研究结果证实，新型抗HER2 ADC停药后序贯靶向HER2治疗在临床实践中不仅具有可行性，且展现出明确的临床获益。高达73.2%的患者接受了后续抗HER2治疗，其中含帕妥珠单抗的双靶方案最为常见，这与PRECIOUS研究[2]发表后该方案的广泛应用相一致。此外，本研究中TKI方案（主要为拉帕替尼）的疗效数据，与法国中心真实世界中图卡替尼（tucatinib）联合治疗的数据极为相似[3]；且如同CLEOPATRA试验所揭示的规律，后续靶向治疗的无进展生存期不受患者激素受体状态的影响。
总体而言，患者对既往新型抗HER2 ADC的治疗反应可以为后续临床决策提供重要指导。因不良事件（尤其是ILD）停用新型抗HER2 ADC以及在新型抗HER2 ADC治疗中获得较好肿瘤客观缓解（CR或PR）的患者，能够从后续的治疗方案中获得更为可观的真实世界生存获益。同时，曾因新型抗HER2 ADC引发ILD的患者在接受后续治疗时，ILD复发或加重的风险处于较低的3.2%。
当然，本研究也存在一定局限性，如非盲法、非随机以及缺乏对照臂的观察性设计可能增加偏倚风险；患者仅限于日本地区，可能限制了结果的普适性；且PMS研究中新型抗HER2 ADC被用于不同治疗线数，在比较患者预后时可能存在混杂因素。尽管如此，在新型抗HER2 ADC后治疗这一尚未满足的重大临床需求领域，该研究所提供的全景式数据，为临床医生在复杂多变的晚期乳腺癌后线治疗中排兵布阵提供了极具价值的真实世界参考，也为未来前瞻性临床试验的设计奠定了坚实的基础。
【参考文献】
Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12):1475-1495.
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Frenel JS, Zeghondy J, Guérin-Charbonnel C, et al. Tucatinib combination treatment after trastuzumab-deruxtecan in patients with ERBB2-positive metastatic breast cancer. JAMA Netw Open. 2024;7(4):e244435.
Effectiveness of post-trastuzumab deruxtecan treatments and incidence of interstitial lung disease in HER2-positive metastatic breast cancer: a real-world, observational cohort study
CN-20260623-00005
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