肿瘤存在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是最先被精准靶向治疗惠及的患者群体，但酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗失败，发生治疗耐药和疾病进展后，如何选择后线治疗长期困扰着东西方临床工作者，直至抗体偶联药物（ADC）等创新治疗选择带来了新的破局希望。在不久前的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国创新TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗的临床III期研究OptiTROP-Lung04结果报告入选年会主席专场，凭借同时显著延长EGFR-TKI治疗失败患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的出色疗效，研究结果登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM），也得到与会海外专家的高度认可。《肿瘤瞭望》在ESMO年会期间，特邀英国皇家马斯登医院Sanjay Popat教授、美国斯坦福大学医学中心Heather Wakelee教授，解读OptiTROP-Lung04研究数据，点评芦康沙妥珠单抗的临床应用前景，并对ESMO年会期间口头报告的NSCLC治疗最新进展进行分享。
编者按：肿瘤存在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是最先被精准靶向治疗惠及的患者群体，但酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗失败，发生治疗耐药和疾病进展后，如何选择后线治疗长期困扰着东西方临床工作者，直至抗体偶联药物（ADC）等创新治疗选择带来了新的破局希望。在不久前的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国创新TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗的临床III期研究OptiTROP-Lung04结果报告入选年会主席专场，凭借同时显著延长EGFR-TKI治疗失败患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的出色疗效，研究结果登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM），也得到与会海外专家的高度认可。《肿瘤瞭望》在ESMO年会期间，特邀英国皇家马斯登医院Sanjay Popat教授、美国斯坦福大学医学中心Heather Wakelee教授，解读OptiTROP-Lung04研究数据，点评芦康沙妥珠单抗的临床应用前景，并对ESMO年会期间口头报告的NSCLC治疗最新进展进行分享。
Part 1
疗效数据令人振奋，芦康沙妥珠单抗有望改写全球诊疗模式
《肿瘤瞭望》：评估中国TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗的OptiTROP-Lung04研究，入选了本届ESMO年会的主席专场，两位如何评价该研究成果及其临床价值？它将如何改变EGFR突变阳性晚期NSCLC的后线治疗格局？
Sanjay Popat教授：我们关注芦康沙妥珠单抗的开发已有一段时间，并注意到它对EGFR突变NSCLC具有抗肿瘤活性；此前从Dato-DXd及其它针对EGFR突变NSCLC的II期研究中，我们已了解到TROP2 ADC的初步疗效，且既往研究中芦康沙妥珠单抗已显示出相较多西他赛化疗，具有显著的PFS和OS优势（编者注：即OptiTROP-Lung03研究）。因此，我在年会主席专场看到OptiTROP-Lung04研究结果时感到非常兴奋，芦康沙妥珠单抗治疗带来的PFS获益具有明确临床意义，现在要对生存优势的幅度拭目以待。从中国医生和患者的角度出发，这是一项非常重要的研究，因为它完全在中国入组和进行，但我们还需了解芦康沙妥珠单抗的获益幅度和安全性特征在西方人群中是否相似，目前相关国际性临床研究也在进行中，我期待看到更多数据。
图1.OptiTROP-Lung04研究由BICR评估的PFS数据
Heather Wakelee教授：芦康沙妥珠单抗的疗效数据相当可喜，它的客观缓解率（ORR）超过60%，缓解持续时间也较为理想（中位缓解持续时间8.3个月），PFS和OS数据也很好。此前对一线EGFR-TKI治疗无效的患者，我们倾向于继续使用靶向EGFR通路的其它药物，但在OptiTROP-Lung04研究中，芦康沙妥珠单抗相较含铂双药化疗取得了令人振奋的疗效优势，虽然化疗组表现略低于预期。此前其它TROP2 ADC也曾在EGFR突变NSCLC治疗领域进行探索，ORR同样高于预期，即高于治疗未经EGFR突变筛选的NSCLC“全人群”水平，既然我们已经多次看到TROP2 ADC治疗EGFR突变NSCLC疗效更优，就会更倾向于接受这一结论，且从ORR和其它一些疗效终点数据来看，芦康沙妥珠单抗显然是同类药物中最好的。
我认为未来芦康沙妥珠单抗面临的挑战主要与某些治疗毒性有关，它的眼毒性情况似乎比同类药物要好，且其它许多副作用也基本可控，但脱发会困扰部分患者，而口腔炎/口腔溃疡将是比较大的问题，在将芦康沙妥珠单抗推向临床应用时，需要努力找到更好的应对方法。
图2.OptiTROP-Lung04研究整体安全性总结
《肿瘤瞭望》：对EGFR突变晚期NSCLC患者，您既往会倾向于在后线治疗中采用何种方案？TROP2 ADC可能适用于存在哪些临床特征，或检出哪些基因改变/生物标志物的患者？
Sanjay Popat教授：对接受奥希替尼等第三代EGFR-TKI治疗后复发的患者，基于化疗的方案在过去一段时间内一直是标准治疗，但一线治疗方案的变局正使情况发生变化，更多患者正在一线治疗中接受FLAURA2方案（奥希替尼+化疗）或MARIPOSA方案（埃万妥单抗+兰泽替尼），两种方案都可带来显著OS获益，疾病复发后也仍可将含铂化疗作为标准治疗，可单纯使用培美曲塞+铂类方案，或含铂化疗联合奥希替尼，后者主要基于在英国开展的COMPEL研究阳性结果；同时，ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂）获批后的使用也非常广泛，尽管获批数据的样本量相对较小。芦康沙妥珠单抗作为TROP2 ADC，在同一领域表现也令人兴奋，但关键问题是它是否适合所有患者，对西方患者是否有颅内疗效。
而谈到生物标志物，我想我们都在苦苦寻找使用ADC时的生物标志物，此前Dato-DXd的临床研究中曾有相关数据，即以数字病理学检测TROP2表达作为生物标志物，目前我还不清楚能否看到指导芦康沙妥珠单抗使用的类似生物标志物，需要进一步评估并分析数据。我相信芦康沙妥珠单抗能在西方人群中取代化疗原有的标准治疗地位，但前提是疗效数据能够在西方人群中复刻。
Part 2
围术期治疗持续创新，ADC应用前移或未来可期
《肿瘤瞭望》：您在本届ESMO年会上，口头报告了评估围手术期帕博利珠单抗用于早期NSCLC的KEYNOTE-671研究5年随访结果，基于目前已公布的不同围术期免疫治疗方案临床研究5年数据，您会怎样为早期NSCLC患者个体化选择围术期免疫治疗方案？决策时会考量哪些患者临床特征或生物标志物检测结果？
Heather Wakelee教授：KEYNOTE-671研究的5年随访数据也令人振奋，无论是无事件生存期（EFS）还是OS数据，在随访5年的时间点都维持了最初达到统计学显著性时的水平，风险比（HR）没有明显变化，此后我预期也不会有很大变化，即围术期帕博利珠单抗治疗可明确改善患者OS，且不同于其它一些研究，PD-L1阴性患者也有显著EFS获益。
现在NSCLC围术期免疫治疗赛道已非常拥挤，例如围手术期帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种方案，都显示出明确且范围相似的OS获益，在二者之间的选择，可能更多取决于特定地区的药物可及性；此外还有仅行新辅助治疗、未行术后辅助治疗的CheckMate-816研究方案，该方案也可带来OS获益，但未能惠及PD-L1阴性患者。
我认为学界仍需开展大量工作，确定需接受完整围术期免疫治疗（新辅助+辅助）和仅需免疫新辅助治疗的患者群体，并明确能否在治疗前确认方案选择，还是必须在术后根据患者是否达到病理学完全缓解（pCR）来选择方案。同时，尽管围术期免疫治疗可带来明确OS获益，但仍有大量患者最终死于癌症，因此仍需在新药研发和生物标志物方面继续努力，特别是有关微小残留病灶（MRD）的研究，多项与MRD相关的临床研究已在进行，它或许无法在治疗起始时指导方案选择，但可能在手术后协助评估患者是否需要辅助治疗。
《肿瘤瞭望》：在本届ESMO年会上，ADC类药物用于乳腺癌围术期治疗的III期临床研究阳性结果也首次披露，参考乳腺癌领域的成功案例，您认为ADC类药物是否有可能在NSCLC的围术期治疗中取得突破？会优先考虑用于哪些患者？
Heather Wakelee教授：ADC药物在晚期NSCLC中确实有一定应用空间，但尚未像在乳腺癌中一样带来革命性进展，我们还在明确ADC最适用的场景。当然，所有在晚期转移性疾病中显示出前景的疗法，都会被尝试用于疾病更早期的阶段，以期治愈更多患者，所以进行相关临床研究是值得的。我认为现在就断言ADC会带来围术期的重大进展还为时过早，但可以保持希望。
Part 3
它山之石可以攻玉，聚焦NSCLC中少见的HER2靶向治疗进展
《肿瘤瞭望》：您在本届ESMO年会上，口头报告了评估宗艾替尼(Zongertinib)作为HER2突变阳性晚期NSCLC一线治疗的Beamion LUNG 1研究结果，该研究将如何影响HER2突变阳性晚期NSCLC的治疗格局？
Sanjay Popat教授：我此次报告了I期研究Beamion LUNG 1队列2的数据，该队列纳入局部晚期不可切除或转移性，且检出HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的74例初治NSCLC患者，患者接受120mg剂量（每日一次）宗艾替尼治疗，研究主要终点为ORR。
研究结果显示，宗艾替尼治疗ORR达到77%，疾病控制率（DCR）为94%；且无论患者是否为HER2 YVMA突变，瀑布图上所有患者均实现一定程度的肿瘤缩小，即取得临床获益。对缓解持续时间（DoR）中位随访9.7个月时，中位DoR尚未达到；对PFS中位随访11.1个月时，患者中位PFS也未达到。同时，宗艾替尼治疗的安全性特征符合预期，治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1-2级，未出现4/5级TRAEs。
图3.宗艾替尼在初治HER2突变晚期NSCLC中的治疗应答情况
我认为凭借较高的ORR和非常可管可控的毒性，宗艾替尼有望颠覆HER2突变晚期NSCLC一线治疗，成为新的标准治疗选择，目前正在进行中的III期随机对照研究Beamion LUNG 2，将进一步评估宗艾替尼对比化疗，我预计宗艾替尼也将展现明显的疗效优势。
《肿瘤瞭望》：HER2突变频率相较EGFR突变明显偏低，属于NSCLC中的“少见突变”，您认为此类患者的精准治疗主要有哪些挑战？有哪些经验可以向中国同行分享？
Sanjay Popat教授：HER2突变发生在约4%的NSCLC患者中，且从不吸烟者和吸烟者中均可检出；事实上在Beamion LUNG 1研究队列2中，30%患者为吸烟者，因此不能将吸烟史作为HER2突变状态的预测指标，而需通过恰当的基因检测识别HER2突变患者。肺癌是一种极为常见的癌症，常见癌症的4%就对应庞大的患者群体，因此HER2突变NSCLC的患者绝对数量必然很大。中国肿瘤科医生应当记住的是，必须对HER2进行基因分型，高质量的基因分型是一线决策的标准，进而才能使携带HER2 TKD突变的患者从靶向治疗中获益。
Sanjay Popat教授
英国皇家马斯登医院、癌症研究所胸腔肿瘤学教授
英国胸部肿瘤组（BTOG）指导委员会主席
英国NIHR伦敦南部临床研究网络癌症部门联合主席
曾任担任英国NCRI肺脏组晚期疾病小组主席和西伦敦基因组医学中心/癌症肿瘤咨询委员会主席
ETOP-IBCSG合作伙伴基金会理事会及其科学委员会成员，并担任4项国际试验的联合主席
IASLC中较为活跃，曾担任多届WCLC大会和其他IASLC会议的分会主席或科学教师，并在其间皮瘤委员会任职
ALK positive UK的名誉临床顾问，并担任露丝施特劳斯基金会的研究顾问小组、欧洲肺癌协会的科学顾问委员会和间皮瘤应用研究基金会的董事会成员，此前还担任过这些机构的科学顾问委员会成员
2021年患者提名的IASLC欧洲地区癌症治疗团队奖
主要方向：基因组学优化并应用于常规临床实践，以及通过临床试验开发新型疗法
已发表200多篇同行评审手稿，被引用超过17，000次，其中包括在驱动基因阳性NSCLC和间皮瘤领域具有影响力的试验
Heather Wakelee教授
斯坦福大学医学教授兼肿瘤学部主任
斯坦福癌症研究所副主任
国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席
美国临床肿瘤学会会员（FASCO）
发表或合作发表了200余篇关于肺癌和胸腺恶性肿瘤的医学论文
参与了数十项涉及辅助治疗、免疫治疗及抗血管生成药物的临床试验
重点研究EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF及其他相关基因突变定义的肺癌亚型其转化医学研究，涉及与医学肿瘤学、胸部放射肿瘤学、胸外科、放射影像学、肺病学及公共卫生等领域的专家合作