ESMO ASIA 2023丨董晓荣教授：NSCLC领域精准治疗风起云涌，ADC有望引领时代潮流

编者按：2023年12月1～3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA 2023）在狮城新加坡顺利召开。会议汇聚肿瘤领域众多国际权威专家学者，围绕各种前沿学术进展进行交流讨论。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，抗体偶联药物（ADC）的进展日新月异。本期《肿瘤瞭望》有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授系统阐述了在NSCLC治疗中ADC的发展现状以及最新进展。

 

董晓荣教授：ADC药物在肺癌领域发展迅速，目前已有针对HER2、HER3、Trop-2、c-MET等靶点的ADC药物在肺癌领域开展临床研究。ADC药物主要由三部分构成，包括人源化单克隆抗体部分、连接子部分和细胞毒载药部分，其作用机制是通过靶向作用于肿瘤细胞上的受体，将细胞毒药物带入肿瘤细胞，特异杀伤肿瘤细胞，部分ADC所具备的“旁观者效应”还会进一步导致邻近肿瘤细胞死亡。以吉妥珠单抗（Mylotarg）为代表的第一代ADC药物，因连接子容易受到体内酸性环境影响而过早裂解，导致细胞毒性药物过早释放和脱靶，其发展并不理想^[1]。以恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和维布妥昔单抗（BV）为代表的第二代ADC采用不可裂解的连接子，致使其难以穿过细胞膜，不具备“旁观者效应”，且载药抗体比（DAR）较低，一般只有2-4[2]。新一代ADC药物则进行了全面优化，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为例：抗体部分采用曲妥珠单抗，在保留对HER2的靶向性的同时，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）不受影响；DAR值高达8，极大提高了抗肿瘤活性；四肽连接子在血液循环中保持稳定、在肿瘤细胞中被溶酶体蛋白识别切割，释放细胞毒药物，从而降低了脱靶毒性；载药DXd为高活性的拓扑异构酶I抑制剂，与肺癌既往常用化疗药物交叉耐药的可能性小，且具备高度脂溶性，可有效通过细胞膜发挥“旁观者效应”，从而克服肿瘤异质性[3]。

 

本次ESMO Asia带来了最新的NSCLC领域的ADC进展，最引人注目的是针对HER2靶点的DESTINY-Lung 02研究（510MO）的亚洲人群数据，针对Trop-2靶点的TROPION-Lung01研究（509MO）的全人群数据，以及TROPION-Lung05（518MO、552P）的全人群数据和亚洲人群数据。上述研究的一系列最新数据的更新，使我们对ADC药物在亚洲人群疗效和安全性的认识进一步加深。

 

董晓荣教授：众所周知，HER2变异参与了NSCLC发生和发展过程，其在NSCLC中的变异形式包括突变、扩增和过表达，其中HER2突变在我国NSCLC患者中比例约为4.3%^[4]。既往针对HER2突变NSCLC的治疗探索不尽人意，难以满足临床治疗需求，传统化疗中位无进展生存期（mPFS）不足5个月^[5]；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗对这部分人群的效果也比较有限，mPFS在6个月左右。于是临床对HER2突变NSCLC治疗的突破更加渴求。T-DXd问世后，II期DESTINY-Lung01研究显示T-DXd在经治的HER2突变晚期NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为54.9%，mPFS为8.2个月，中位总生存期（mOS）为18.6个月^[6]。该结果一鸣惊人，并取得了FDA的突破性疗法认证。本次ESMO Asia进一步报道了DESTINY-Lung02研究的亚洲人群数据。截至2022年12月23日，5.4mg/kg组纳入亚洲患者63例，6.4mg/kg组30例，cORR分别为50.8%和73.3%，中位持续缓解时间（DoR）分别为16.8个月和NE，mPFS分别为10.8个月和15.4个月，mOS分别为19.5个月和NE（图1）。

 

图1 DESTINY-Lung02研究亚洲人群PFS与OS数据

 

安全性方面，两组≥3级药物相关不良事件的发生率分别为41.9%和63.3%，均未见3级及以上药物相关间质性肺病（ILD）。亚洲人群表现与全人群一致，故同样推荐5.4mg/kg为亚洲患者最佳给药剂量^[7]（图2）。

 

图2 DESTINY-Lung 02研究的亚洲人群安全性数据

 

目前我国《CSCO NSCLC指南》2023版也将T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC治疗的可选方案，并建议对晚期NSCLC推荐开展包括HER2扩增/突变的检测，推荐级别为Ⅱ级推荐，证据等级为2B类^[8]。我国《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》同样强调了HER2检测的重要性，建议使用二代测序（NGS）对患者进行广泛的驱动基因检测时，HER2突变应作为检测内容之一[9]。总之，我们正在见证HER2突变的检测与精准治疗的发展日臻成熟，患者的生存获益也必将随之得到提升。

董晓荣教授：Trop-2是一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞的自我更新、增殖、侵袭和转化中发挥着重要作用。在NSCLC中，38%-64%的腺癌和35%-75%的鳞状细胞癌存在Trop-2高表达^[10，11]。因此，Trop-2同样是NSCLC领域备受关注的ADC靶点，针对该靶点开发相对较快的ADC包括戈沙妥珠单抗（SG）、SKB264和Dato-DXd。

 

SG的I/II期篮子试验IMMU 132-01研究纳入了54例NSCLC患者，在可评估的47例后线患者中，ORR为19%，中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月^[12]。在此基础上启动了SG单药对比多西他赛治疗经治晚期NSCLC的III期注册性临床试验（NCT05089734），结果尚未公布。SKB264的I/II期小样本KL264-01研究纳入了43例NSCLC患者，在39例反应可评估的患者中，ORR为43.6%，中位PFS为6.2个月^[13]。在此基础上，SKB264针对EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的III期临床试验也正在进行中。

 

Dato-DXd的TROPION-Lung01是一项全球III期关键性临床试验，也是NSCLC领域Trop-2 ADC药物中首个取得阳性结果的III期临床研究。本次ESMO Asia大会再次报告了该研究结果：该研究共纳入了604例患者，中位年龄64岁，43.1%的患者接受过≥2线系统治疗，Dato-DXd组299例，多西他赛组305例。Dato-DXd较多西他赛在mPFS上取得显著改善，分别为4.4个月vs 3.7个月(HR，0.75;95%CI，0.62-0.91;P=.004)。（图3）

 

图3 TROPION-Lung01的全人群PFS数据

 

亚组分析显示，非鳞癌人群mPFS为5.6个月vs 3.7个月，疾病进展或死亡风险下降了37%（HR 0.63;95%CI，0.51-0.78）（图4）。摘要中还公布了AGA人群（驱动基因突变阳性人群）mPFS为6.8个月vs 2.6个月，疾病进展或死亡风险更是下降了62%（HR 0.38；95%CI，0.22-0.65）。

 

安全性方面，Dato DXd≥3级TEAE较多西他赛组发生率更低，而且治疗相关减量、中断比例也更低（图5）。目前该研究还在继续，期待其进一步公布OS的数据^[14]。

 

图4 TROPION-Lung01的非鳞癌人群PFS数据（左）

图5 TROPION-Lung01研究安全性（右）

 

此外，本次ESMO Asia还公布了TROPION-Lung05的研究结果^[15]以及亚洲人群数据^[16]。其中，TROPION-Lung05亚洲人群亚组分析纳入了66例患者，68.2%前序治疗≥3线，71.2%为EGFR突变，结果显示cORR为42.4%，疾病控制率（DCR）为80.3%，mDOR为4.4个月（图6）；mPFS为5.4个月（图7），EGFR突变人群cORR为48.9%（图6）。

 

图6 TROPION-Lung05研究亚洲人群缓解状况（左）

图7 TROPION-Lung05研究亚洲人群PFS（右）

 

安全性方面，最常见的≥3级TEAE是淀粉酶增加（10.6%），口腔炎（6.1%），贫血（4.5%）。由此可见，Dato-Dxd在亚洲人群的疗效与安全性表现几乎与总人群一致，提示了Dato-DXd对不同人群疗效和安全性没有差别。

 

董晓荣教授：在本次ESMO Asia的大会报道中，我们看到了关于靶向HER2、Trop-2的ADC的最新进展，它们为NSCLC患者进一步的精准治疗带来更多的选择和期待。

 

首先，我希望随着更多临床数据的积累和研究的深入，ADC药物能够得到更广泛的认可，为NSCLC患者带来更多标准化治疗选择。希望越来越多的ADC药物能够加快研究进展，公布更多数据，促进NSCLC精准治疗的发展。

 

其次，期望ADC药物能够进一步强化NSCLC患者的精准化、个体化治疗。期望在精准治疗指导下，ADC药物能够带来更好的疗效和更少的不良反应。

 

最后，期待ADC药物能够与其他治疗方式进行联合应用，如化疗、放疗、免疫治疗等。通过联合应用，可以更好地发挥各种治疗方式的优势，助力NSCLC治疗水平的提升。

 

总之，我对ADC药物在NSCLC领域的应用与发展充满期待。我相信，随着研究的深入和技术的进步，ADC药物将会为NSCLC患者带来更好的治疗选择和更高的生存希望。

 

参考文献

 

[1]van der Velden VH，Boeckx N，Jedema I，et al.High CD33-antigen loads in peripheral blood limit the efficacy of gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)treatment in acute myeloid leukemia patients.Leukemia.2004;18(5):983-988.doi:10.1038/sj.leu.2403350

 

[2]Hunter FW，Barker HR，Lipert B，et al.Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine(T-DM1)in HER2-positive breast cancer.Br J Cancer.2020;122(5):603-612.doi:10.1038/s41416-019-0635-y

 

[3]Ogitani Y，Aida T，Hagihara K，et al.DS-8201a，A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016;22(20):5097-5108.doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822

 

[4]Wen S，Dai L，Wang L，et al.Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer.Oncologist.2019 Nov;24(11):e1070-e1081.

 

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[7]Koichi Goto，Yasushi Goto，et al.510MO-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Asian patients(Pts)with human epidermal growth factor receptor 2(HER2;ERBB2)-mutant(HER2m)metastatic non-small cell lung cancer(mNSCLC):Subgroup analysis of DESTINY–Lung02(DL-02).2023 ESMO Asia 510MO.

 

[8]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023.北京:人民卫生出版社，2023.4.

 

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[10]Inamura K，Yokouchi Y，Kobayashi M，et al.Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes.Oncotarget.2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

 

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[14]Myung-Ju Ahn，Aaron E.Lisberg，et al.509MO-Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic(adv/met)non-small cell lung cancer(NSCLC):Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01.2023 ESMO Asia 509MO.

 

[15]Satoru Kitazono，Luis Paz-Ares et al.518MO-TROPION-Lung05:Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)in previously treated non-small cell lung cancer(NSCLC)with actionable genomic alterations(AGAs).2023 ESMO Asia 518MO.

 

[16]Myung-Ju Ahn，Byoung Chul Cho et al.552P-TROPION-Lung05:Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)in Asian patients(pts)with previously treated non-small cell lung cancer(NSCLC)with actionable genomic alterations(AGAs).2023 ESMO Asia 552P.