编者按：第十七届圣加伦国际乳腺癌大会（SG-BCC 2021）于欧洲中部时间（CET）2021年3月17日～3月21日以线上会议形式召开。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院刘强教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、浙江大学附属第一医院傅佩芬教授，就本次会议中“早期乳腺癌基因检测”相关投票问题进行探讨，分享早期乳腺癌基因检测进展与关键决策点。
早期乳腺癌基因检测决策点
随着个体化治疗的发展，乳腺癌基因检测愈加受到重视。刘强教授指出，对于晚期乳腺癌，欧美已开展常规检测探索患者复发转移的驱动因素，以进行针对性的治疗，对于早期乳腺癌的基因检测仍存在争议，目前常见的有针对复发风险的21基因检测，有针对肿瘤负荷的ctDNA检测，还有遗传突变检测等，但需要基因检测的患者人群、基因检测的决策点仍存在争议。中山大学孙逸仙乳腺肿瘤医院已有部分患者主动要求检测，但由于早期乳腺癌基因检测尚无标准的指南推荐，中国各地临床实践存在显著差异，徐莹莹教授所在的中国医科大学附属第一医院患者对基因检测仍有所顾忌。故明确筛选出需要检测的患者非常重要。
图1：应根据以下哪些条件为有癌症家族史的早期乳腺癌女性提供基因检测？77.59%的专家选择“遗传突变风险＞10％，其突变风险根据家族史，诊断年龄和肿瘤亚型综合评判”，12.07%的专家选择“所有年龄≤65岁的患者”，10.34%的专家选择“所有患者”，1人弃权。
傅佩芬教授指出中国早期乳腺癌患者遗传基因突变仅有5-10%，其中最常见的BRCA1/2突变仅占15%，故需要结合患者突变概率、临床获益和经济基础考虑是否检测。BRCA1/2主要检测人群包括：（1）40岁以下患者；（2）40-50岁，伴第二原发乳腺癌，或≥1个血缘近亲具乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌病史患者；（3）50-60岁的TNBC患者；（4）男性乳腺癌患者；（5）任何年龄段的同时满足≥1项以下家族史标准的患者：①≥1血缘近亲有≤50岁发病的乳腺癌史；②≥2血缘近亲有任乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌；③≥1血缘近亲有卵巢癌史；④有三级亲属患有乳腺癌、卵巢癌，同时其有≥2血缘近亲患有乳腺癌（其中至少有1例≤50岁）和（或）卵巢癌；⑤血缘近亲有男性乳腺癌家族史；⑥有已知的家族型致病性BRCA1/2基因突变。
图2：乳腺癌基因检测Panel应优选哪些基因？6.9%的专家选择“BRCA1和BRCA2”，17.24%的专家选择“BRCA1，BRCA2和PALB2 3”，67.24%的专家选择“BRCA1，BRCA2，ATM，BARD1，BRIP1，CDH1，CHEK2，NBN，PALB2，PTEN， STK11，RAD51C，RAD51D和TP53”；8.62%的专家认为首选的基因检测应该包括“BRCA1，BRCA2，ATM，BARD1，BRIP1，CDH1，CHEK2，NBN，PALB2，PTEN， STK11，RAD51C，RAD51D和TP53中的基因，以及另外20多个与遗传性癌症有关的基因”，1人弃权。
对于早期乳腺癌常规基因检测，徐莹莹、傅佩芬教授均表示在临床工作中，乳腺癌特异性的基因检测仍以BRCA1/2为主，囿于医院开展的项目及基因检测公司的套餐限制，多基因大panel的获取仍存在困难。刘强教授对此表示赞同，随着我国基因检测的成本逐渐降低，患者对BRCA1/2检测的接受程度也在逐步增强，此外，多基因检测成本并未随着基因数目增加而成比例增加，也使其可及性有了一定的增强。虽然SG-BCC会议中大多数专家倾向于多基因检测，但我国仍需慎重考虑其性价比和可及性，在条件允许的前提下可鼓励患者行多基因检测。
图3：如果OlympiA奥拉帕利辅助治疗研究的数据具有临床说服力，那么应根据以下哪种情况为早期乳腺癌患者提供遗传性癌症的基因检测？20%的专家选择“遗传突变风险＞10%，其突变风险根据家族史，诊断年龄和肿瘤亚型综合评判”。10.91%的专家选择“所有年龄≤65岁的患者”，56.36%的专家选择“奥拉帕利辅助治疗潜在获益的患者”，12.73%的专家选择“所有患者”，4人弃权。
若OlympiA研究的数据足够有说服力，是否会改变遗传性早期乳腺癌的基因检测决策因素？刘强教授指出PARPi新辅助治疗TNBC小样本研究取得了近50%pCR的疗效，对OlympiaA研究中胚系BRCA突变的TNBC或激素受体阳性乳腺癌使用奥拉帕利辅助治疗12个月的疗效寄予厚望，该研究主要入组了新辅助治疗后non-PCR或辅助治疗T2、N+的高危患者，目前已初步达到研究终点，结果将在今年ASCO会议公布。在此次SG-BCC会议中，超过一半的专家认为，若OlympiaA研究取得了临床认可的结果，只要患者可能在奥拉帕利辅助治疗获益，均可为早期乳腺癌患者提供遗传基因检测；但同时有20%专家认为只有遗传风险≥10%时，才会根据患者家族史及自身情况检测。因此对于我国患者，在判断患者卵巢癌及对侧乳腺癌发生风险较高时，需进行相关检测，同时需要兼顾成本效益。
图4：基于奥拉帕利对晚期BRCA1/2相关乳腺癌的耐受性，如果OlympiA研究显示以下哪些数据你会推荐奥拉帕利用于BRCA1/2相关早期乳腺癌的辅助治疗？7.69%的专家选择“仅在OS获益的情况下”，25.00%的专家选择“3年iDFS率绝对获益＞10%”，48.08%选择“3年iDFS率绝对获益＞5%”，19.23%选择“3年iDFS率绝对获益＞2%”。
而当OlympiA研究的疗效相比标准方案达到多少获益时，会推荐奥拉帕利作为辅助治疗？傅佩芬教授所在医院参加了OlympiaA研究，因我国BRCA突变患者较少，筛选的一百多例患者中仅成功入组近10例患者，研究过程十分艰辛，傅教授期盼奥拉帕利能为BRCA突变的ER阳性、三阴性乳腺癌患者带来福音。既往研究中，袁中玉教授团队的SYSUCC001对TNBC使用卡培他滨的延长辅助治疗，5年DFS绝对获益达10%；CREATE-X研究对TNBC新辅助治疗后non-pCR患者使用卡培他滨强化辅助治疗，5年DFS绝对获益约7%；邵志敏教授领衔的 CBCSG010辅助治疗联合卡培他滨5年的DFS绝对获益改善6%左右，因此，OlympiaA研究三年iDFS绝对获益最少改善5%才能符合大家的期待。
徐莹莹教授对此表示认同，BRCA基因是一种很好的生物标志物，若OlympiaA研究能为患者带来很好的获益，则可以为BRCA突变的TNBC患者从新辅到辅助的强化治疗模式开辟道路。
刘强教授充分肯定了OlympiaA研究入组的艰辛，在入组的TNBC及激素受体阳性患者群中，TNBC患者有更大的可能取得阳性结果，同样期待其能取得5%以上的iDFS获益，为患者带来更好的选择。
高致病风险突变：高外显率（OR＞3）BRCA1/2突变人群管理策略
图5：健康女性基因测试报告显示高外显率（OR＞3）BRCA1，BRCA2，PALB2突变，年龄40岁，持续预防或监测的最佳策略是什么？84.62%的专家选择“预防性乳房切除”，3.85%的专家选择“常规乳房监测”，7.69%的专家选择“包括MRI在内的乳房监测”，3.85%的专家选择“TAM/AI+监测（如果为绝经后患者）”，6人弃权。
对于高致病风险突变人群，傅佩芬教授指出，结合患者特征，BRCA基因检测可预测乳腺癌、卵巢癌发生风险。当发现BRCA1/2突变时，首先要与测试者充分沟通，70岁前乳腺癌的发生概率在BRCA1突变时约65%，BRCA2突变时约为45%，同时也有发生卵巢癌的可能性，应提高警惕。现行的处理方式有激进和保守两种措施。激进措施建议，对于BRCA突变者，若具备家族病史可考虑预防性乳房切除。保守措施则建议常规乳房检查，如30岁以上患者每年进行钼靶筛查等，并进行CA125检测卵巢癌发病情况。
图6：健康女性基因测试报告显示中外显率（OR 2～3）BRCA1，CHECK2，CDH1，TP53突变，年龄40岁，持续预防或监测的最佳策略是什么？13.46%的专家选择“预防性乳房切除”，5.77%的专家选择“常规乳房监测”，67.31%的专家选择“包括MRI在内的乳房监测”，13.46%的专家选择“TAM/AI+监测（如果为绝经后患者）”，6人弃权。
刘强教授指出，在SG-BCC的投票中，对于高致病风险的突变，高达84%的欧美专家认为需要进行预防性切除；对于40岁伴中度致病风险突变的人群，依然有13%的欧美专家认为需要切除，67%的欧美专家认为需要观察。然而较之欧美人群，中国人群的突变率更低，致病风险更弱，在未明确患者家族史的前提下，应尽量进行监测，而非过多的采取预防性切除。
徐莹莹教授对此表示认同，40岁伴中度致病风险突变人群的遗传易感基因数据多来自欧美国家，尚缺乏中国人群数据及相应的处理循证证据，预防性切除是否获益尚未可知。对于伴中度致病风险突变的健康携带者，会推荐定期监测，鉴于40岁年轻患者腺体较致密，监测方式可以包括MRI。
图7：健康女性基因测试报告显示中外显率（OR 2～3）BRCA1，CHECK2，CDH1，TP53突变，年龄60岁，持续预防或监测的最佳策略是什么？3.85%的专家选择“预防性乳房切除”，34.62%的专家选择“常规乳房监测”，42.31%的专家选择“包括MRI在内的乳房监测”，19.23%的专家选择“TAM/AI+监测（如果为绝经后患者）”，7人弃权。
对于60岁伴中度致病风险突变的人群，SG-BCC投票显示欧美专家倾向于常规乳房监测和包括MRI在内的监测。因年龄不同致使推荐策略发生改变，刘强教授分析认为与患者的中位发病年龄有关。欧美中位乳腺癌发病年龄约64岁，BRCA突变人群更年轻，若60岁还未发病，则致病风险较低，可以采用监测措施。我国乳腺癌中位发病年龄约为48岁，90%患者均会在64岁前发病，同时我国TNBC人群与非TNBC人群发病年龄并无区别。因此，若我国中度致病风险患者到60岁仍未发病，则可采取更保守的策略。
傅佩芬教授非常赞同对于中度致病风险突变的人群，根据患者年龄不同采取不同的管理策略；超过60岁的患者体能更差，对预防性乳房切除耐受性也更差；同时，年轻的、未绝经的患者复发因素更高，应采取更积极的管理措施，而高龄患者可以相对缓和。
徐莹莹教授对管理措施予以补充，若是高致病风险突变的乳腺癌患者，无家族史可考虑保乳手术；若是高致病风险突变的健康人群，则预防切除的推荐力度更弱，可进行每年钼靶或MRI筛查。在SG-BCC投票中，欧美专家对高龄患者更倾向于常规监测而非MRI，其原因可能是因为高龄患者乳腺脂肪化后致密程度低，常规监测即可。