随着肺癌精准诊疗的推进，ALK阳性晚期NSCLC已逐步实现长生存，进入慢病化管理阶段。但单靠系统治疗仍有瓶颈，如何进一步延长生存、提升疗效成为临床探索重点。“系统治疗+局部巩固”的联合模式为全程管理提供新思路。为此，《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学肿瘤医院陈克能教授、中国医科大学附属第一医院赵明芳教授、西安交通大学第一附属医院姚煜教授、中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授围绕ALK阳性NSCLC治疗理念演变、优势人群筛选、局部治疗介入时机把握以及初始ALK-TKI优选策略四大议题展开深度对话，以期为临床实践提供参考。
随着肺癌精准诊疗的推进，ALK阳性晚期NSCLC已逐步实现长生存，进入慢病化管理阶段。但单靠系统治疗仍有瓶颈，如何进一步延长生存、提升疗效成为临床探索重点。“系统治疗+局部巩固”的联合模式为全程管理提供新思路。为此，《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学肿瘤医院陈克能教授、中国医科大学附属第一医院赵明芳教授、西安交通大学第一附属医院姚煜教授、中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授围绕ALK阳性NSCLC治疗理念演变、优势人群筛选、局部治疗介入时机把握以及初始ALK-TKI优选策略四大议题展开深度对话，以期为临床实践提供参考。
《肿瘤瞭望》：请您谈谈当前驱动基因阳性晚期NSCLC患者的治疗理念经历了哪些重要转变？
陈克能教授：肺癌的治疗理念发生了翻天覆地的变化。过去，外科是主要手段，但仅约20%的患者适合手术，而近70%～80%的患者在确诊时已是晚期[1]。对于这些晚期患者，长期以来只能依赖单纯的系统治疗，但单一系统治疗的获益终究有限。
随着分子检测和精准医学发展，驱动基因如EGFR和ALK（约占NSCLC的5%[2]）等被相继发现。这类驱动基因往往提示肿瘤侵袭性较高，易转移，疾病快。值得庆幸的是，针对这些驱动基因，制药领域和科学技术的飞速进步催生了大量靶向药物，例如一代、二代、三代EGFR-TKI和ALK-TKI相继问世。在靶向系统治疗的基础上，部分患者的肿瘤会明显退缩，甚至局限化；而另一些则因伴随突变或疗效不佳等原因，遗留局部病灶。这就为局部治疗提供了干预空间。特别值得关注的是ALK突变人群。可以预测，未来部分早期ALK阳性患者甚至可能无需外科手术，单靠靶向药物即可有效控制。而对于Ⅳ期ALK阳性NSCLC，经过系统靶向治疗后，若仍存在少数残留病灶（包括寡残留、寡复发或寡进展），则联合局部治疗手段，将有助于进一步改善疗效。
可以预见，NSCLC治疗正在步入系统治疗与局部治疗有机融合的新阶段。这种“全身+局部”的联合策略，有望使更多患者实现长期生存。
《肿瘤瞭望》：基于目前指南共识推荐以及BRIGHTSTAR等探索性研究，您认为在ALK阳性患者中哪些患者可能更适合考虑联合局部巩固治疗？
赵明芳教授：联合局部巩固治疗并非适用于所有ALK阳性NSCLC患者，精准筛选优势人群是实现获益最大化的关键：
第一，初诊时为寡转移或低肿瘤负荷者。在初始治疗策略制定时，若患者基线表现为寡转移、肿瘤总体积较小，提示疾病侵袭性相对较低，这为后续联合局部巩固治疗奠定了良好基础。BRIGHTSTAR研究亚组分析显示[3]，基线肿瘤总体积≤56.2 cc、器官受累数量≤3个的患者，联合局部治疗后中位PFS获益更显著，提示较低的初始肿瘤负荷是良好预后的基础。
第二，系统治疗后处于寡残留状态者。约95%的ALK阳性NSCLC患者在接受ALK-TKI治疗后仍存在微小残留病灶[3]，这些残留病灶往往成为耐药和疾病进展的根源。此时联合局部巩固治疗，可以延缓耐药、延长疾病控制时间。BRIGHTSTAR研究显示[3]，对于靶向治疗达到深度缓解后仍存在残留病灶的患者，在完成计划的局部巩固治疗后，中位PFS达66个月，1年PFS率高达94%，2年PFS率达81%，5年PFS率为51%，充分体现了“全身控制”与“局部根除”模式的临床价值。
第三，系统治疗后出现寡进展者。在长期疾病管理过程中，部分患者会出现原发灶控制良好，但出现1~5个局限性进展灶的情况，即寡进展。对于这类患者，可在继续原ALK-TKI治疗的基础上，联合局部巩固治疗清除耐药病灶，从而进一步延长疾病控制时间和总生存期。
《肿瘤瞭望》：对于ALK阳性患者而言，联合局部巩固治疗的介入时机也备受关注。您认为，在临床实践中，应该如何把握局部治疗与ALK-TKI系统治疗的衔接时机？
姚煜教授：在临床实践中，把握ALK阳性患者ALK-TKI系统治疗与局部治疗的衔接时机，需以"最大缓解窗口期"为核心锚点，结合ctDNA动态监测与MDT多学科决策，实现精准时机选择。
第一，以“最大缓解”为时间窗口。对于经靶向诱导治疗后肿瘤达到深度缓解甚至完全缓解的患者，联合局部巩固治疗的获益更为明确。BRIGHTSTAR研究中[3]，患者经布格替尼诱导治疗8周后，ORR高达79%，为后续局部巩固治疗的介入创造了良好条件。最终94%的患者成功按计划接受了局部巩固治疗，中位PFS高达66个月，5年PFS率为51%，转化为了切实的生存获益。这些数据充分提示“最大缓解”窗口期正是实施局部巩固治疗的理想时机。
第二，结合ctDNA动态监测优化时机。影像学缓解存在一定的滞后性，而ctDNA水平可更早反映分子层面的应答。当诱导治疗后ctDNA快速清除或降至最低水平时，提示全身微小残留病灶得到有效控制，此时局部介入的成功概率更高。因此，将ctDNA动态监测纳入评估体系，有助于更精准地把握局部治疗的介入时机。
第三，依托MDT进行个体化决策。局部治疗的介入时机还需综合评估残留病灶的数量、位置、可操作性以及患者肺功能储备等。需通过肿瘤科、放疗科、呼吸介入科等多学科讨论，为患者制定个体化方案。
《肿瘤瞭望》：如果未来ALK阳性患者的治疗逐步进入“系统治疗联合局部巩固治疗”的综合管理阶段，您认为在初始ALK-TKI的选择上，需要重点关注哪些能力或特点？
毕楠教授：第一，深度缩瘤能力是联合治疗的基石。只有系统治疗将肿瘤负荷显著降低，达到适合局部干预的寡残留水平，后续放疗或手术的加入才有价值，安全性也更好。ALTA-1L研究显示[4、5]，布格替尼治疗组56%的患者达到深度缓解，24%的患者实现完全缓解。基于其高深度缓解能力，BRIGHTSTAR研究中高达94%的患者成功接受了联合局部治疗，充分验证了“先深度缩瘤，后局部巩固”的可行性。
第二，安全性是联合治疗的重要保障。局部治疗尤其是胸部放疗与ALK-TKI联用，不可避免可能带来额外甚至严重的毒性，有时会中断全身治疗。但BRIGHTSTAR研究显示[3]，联合治疗相关≥3级肺炎仅1例，没有5级致死性事件，毒性叠加风险可控，这提示布格替尼具有良好的安全性，能够为联合局部治疗提供安全操作空间。
第三，卓越的颅内活性对控制脑转移至关重要。ALK阳性NSCLC脑转移发生率高，布格替尼凭借良好的血脑穿透能力，能够有效控制颅内微转移灶、预防脑转移发生。对于已发生脑转移的患者，可联合立体定向放疗，形成"全身药物控制+局部精准清除"的互补模式，进一步巩固综合治疗效果。
第四，耐药后的序贯空间影响全程获益。联合局部治疗虽能延缓耐药，但无法完全清除，绝大多数患者仍会出现复发耐药，只是时间长短的问题。布格替尼耐药后多数为ALK依赖性单突变，而非复杂的复合突变，为序贯洛拉替尼等三代药物保留了较大机会。真实世界数据显示[6]，以布格替尼起始、序贯洛拉替尼的全程中位PFS2高达74.7个月，充分印证了其在长程管理中的独特优势，有助于实现患者全程生存获益最大化。
专家简介
陈克能 教授
北京大学肿瘤医院
北京大学教授，博士生导师
国务院特贴专家
北京大学肿瘤医院肿瘤科、胸外科主任医师
中国抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤与营养专业委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常委
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会副主委
世界华人医师协会胸部肿瘤专业委员会副主委
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科副主委
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会副主委
中国医师协会第四届胸外科医师分会副会长
American Association for Thoracic Surgery（AATS）Active Member,Membership Committee Member, and the former Board Director
The Fellow of Royal College of Surgeons of England（FRCS）
《中国肺癌杂志》、《肿瘤综合治疗电子杂志》、《肿瘤与营养杂志》、《食管疾病》、《肿瘤防治研究》副主编
《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，JTCVS》、《The Annals of Thoracic Surgery》、《Journal of Thoracic Disease》、《中华胃肠外科杂志》、《中华实验外科杂志》、《中华胸心血管外科杂志》、《中国胸心血管外科临床杂志》编委
赵明芳 教授
中国医科大学附属第一医院
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二病房主任
中国医科大学附属第一医院大东医院副院长
辽宁省“兴辽英才计划”医学名家
中华医学会内科学分会第十六届委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会第二届常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会第一届常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家
CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
辽宁省医学会内科学分会第十一届委员会候任主任委员
辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会第五届理事会理事
辽宁省抗癌协会第一届肿瘤药物临床研究专委会主任委员
主持国家自然科学基金1项，科技部重点研发计划2项，省市级课题10余项
以第一/通讯作者发表SCI论文50余篇，担任多个国际权威期刊审稿专家。
姚煜 教授
西安交通大学第一附属医院
肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、恶性黑色素瘤、肺癌、老年肿瘤防治专委会常委
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主委
中国医药教育协会肿瘤化疗&转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
陕西省抗癌协会&保健学会化疗专业委员会主任委员
《Translational Lung Cancer Research》编委、《Disease & Research》副主编
《现代肿瘤医学》常务编委，《中国医学伦理学》青年编委，JCO中文编委
毕楠 教授
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师 博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，质子放疗中心主任，分子肿瘤全国重点实验室 PI
国家优秀青年医师、北京市高创 登峰人才
国自然基金委、科技部、北京市科委评审专家
CSCO 理事、 SCLC 专委会副主委、NSCLC 专委会常委、放疗专委会委员
中华医学会放疗分会委员、肺癌、中枢神经肿瘤学组副组长
抗癌协会胸壁肿瘤专委会副主委、 NSCLC、 SCLC 专委会委员
国家卫健委原发性肺癌规范化诊疗指南审定专家、 CSCO 《非小细胞肺癌/小细胞肺癌指南》执笔专家
第一／通讯作者在Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol、STTT、Mol Cancer（2）、MMR、MED、Clin Cancer Res（2）、Cancer Res、Int J Radiat Oncol Biol Phys（4）、Radiother Oncol （7）等发表论文，成果入选美国放疗学会ASTRO CME课程、C100、ESI和Web of Science高引论文
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会. 早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(1): 1-12.
[2]GouLY, WuYL. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancersin the People′s Republic of China[J]. Lung Cancer (Auckl), 2014, 5: 1-9.
[3]Elamin Y, et al. BrightStar: LCT With Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive ALK-Rearranged Metastatic NSCLC. 2025 WCLC OA07.01.
[4]Camidge DR, et al. Association of depth of target lesion response to brigatinib with outcomes in patients with ALK inhibitor-naive ALK+ NSCLC in ALTA-1L. 2022 ASCO. 9072.
[5]Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
[6]Delmonte A, et al. Real-world treatment patterns and effectiveness of subsequent treatments following first-line (1L) brigatinib for patients with anaplastic lymphoma kinase positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) from ALTA-1L. 2024 ELCC. 38P.