同步放化疗（cCRT）后序贯度伐利尤单抗巩固治疗的“PACIFIC模式”，已成为不可手术局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，然而临床实践中有众多高龄、合并症多或身体衰弱的患者无法耐受cCRT，即不适用后续免疫巩固治疗，此类患者长期面临无标准治疗方案、预后极差的困境。近日，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）主持开展的多中心、前瞻性II期DART临床试验结果在Journal of Clinical Oncology期刊正式发表，首次证实“去化疗”的放免联合方案，即根治性放疗联合度伐利尤单抗治疗，接续巩固度伐利尤单抗治疗可在不适合cCRT患者中取得良好疗效与安全性，乃至报告当前此类患者的最佳PFS数据，本文将对该研究结果及方案临床应用前景进行详尽解读。
编者按：同步放化疗（cCRT）后序贯度伐利尤单抗巩固治疗的“PACIFIC模式”，已成为不可手术局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，然而临床实践中有众多高龄、合并症多或身体衰弱的患者无法耐受cCRT，即不适用后续免疫巩固治疗，此类患者长期面临无标准治疗方案、预后极差的困境。近日，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）主持开展的多中心、前瞻性II期DART临床试验结果在Journal of Clinical Oncology期刊正式发表，首次证实“去化疗”的放免联合方案，即根治性放疗联合度伐利尤单抗治疗，接续巩固度伐利尤单抗治疗可在不适合cCRT患者中取得良好疗效与安全性，乃至报告当前此类患者的最佳PFS数据，本文将对该研究结果及方案临床应用前景进行详尽解读。
研究背景
同步含铂化疗联合放疗，此后序贯度伐利尤单抗巩固治疗即“PACIFIC模式”，是不可手术局部晚期NSCLC患者的标准治疗，然而对因高龄、合并症或身体衰弱而不适合cCRT的患者，临床目前尚无标准治疗方案，此类患者实际常接受序贯放化疗或单纯放疗，生存获益相对较差，且往往并无接受度伐利尤单抗巩固治疗的机会。
随着人口老龄化加剧，不适合PACIFIC模式治疗的患者群体正不断扩大，但此类患者在多数临床试验中入组较少、被代表性严重不足，亦很少有专门面向此类患者的临床研究开展，而临床又亟需PACIFIC模式外的有效替代方案，且期望在治疗有效性与安全性之间取得平衡。
基于已证实的良好疗效与更佳的安全性特征，PD-1/L1抑制剂等免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是替代含铂cCRT的理想选择。DART研究即是一项研究者发起的单臂、多中心、前瞻性II期非随机临床试验，旨在评估在无化疗参与的情况下，以根治性胸部常规分割放疗联合同步及巩固度伐利尤单抗（每4周一次，固定剂量1500 mg，持续至12个月）治疗不可手术切除的局部晚期高龄、高风险、衰弱及不适合cCRT的NSCLC患者的疗效与安全性。
研究设计
研究设计与患者选择
本项多中心、单臂、前瞻性II期临床试验由纪念斯隆-凯特琳癌症中心机构审查委员会审查批准（MSK IRB #19-218），并严格遵循《优良临床示范》（GCP）原则及《赫尔辛基宣言》。受试者均为经组织学证实的初治或复发性、不可手术切除且身体状况不适合接受化疗的LA-NSCLC患者，且ECOG体能状态评分为0-2分。研究对所有具备充足肿瘤标本的患者进行了MSK-IMPACT基因组检测，并剔除携带驱动基因突变者。所有患者在治疗启动前45天内均接受了PET/CT及脑部MRI分期检查，并由外科、内科及放疗科肿瘤医生进行评估。
临床结局终点
主要研究终点为评估与接受序贯CRT的历史对照相比，患者2年无进展生存（PFS）率是否得到提升；次要研究终点包括2年总生存（OS）率、客观缓解率（ORR）以及不良事件（AEs）。
研究流程
患者接受度伐利尤单抗（每4周一次，固定剂量1500 mg，静脉滴注）治疗，最多持续13个周期，或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。放疗（54-66 Gy，单次分割剂量2 Gy）针对原发肿瘤及受累淋巴结进行，并于度伐利尤单抗启动后7天内开始实施；放疗定位采用4D-CT扫描以明确内靶区（ITV），临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV）外扩边界分别为7 mm和5 mm，采用三维适形或调强放疗技术（IMRT）递送剂量；放疗开始前对所有患者的放疗计划进行同行评议；放疗期间每周进行临床评估，2年内每3个月进行一次CT复查。不良事件根据发生时间划分为急性（放疗开始后90天内）或晚期（放疗开始后90天以上）。
统计分析
主要终点阳性结果为患者的2年PFS率从历史对照（接受序贯CRT的患者）的20%提升至36%，研究原有86%的检验效能来检测出Kaplan-Meier估计值单侧置信区间下真实的2年PFS率为36%，但最终意向性治疗分析中额外纳入了5例未完成根治性放疗，或未接受两剂度伐利尤单抗的患者，使检验效能提高到88%。数据分析采用Kaplan-Meier法估计OS，并采用竞争风险分析估计癌症特异性死亡的累计发生率，将非癌症死亡作为竞争风险。使用log-rank检验来比较Kaplan-Meier曲线。在入组期间，设定了早期停止规则以确立度伐利尤单抗联合胸部放疗的安全性。
研究采用单变量Cox模型估计临床病理因素与PFS和OS之间的关联，采用Fine-Gray模型估计与癌症特异性死亡累计发生率的关联。除2年PFS率估算外，所有统计学检验均为双侧检验，且以P<0.05视为显著。双侧肺部减去原发肿瘤体积后的肺部放射指标（V20、V5）与2级及以上放射性肺炎（G2+ RP）的相关性采用Wilcoxon秩和检验进行分析。统计分析基于R软件完成。
研究结果
患者特征
2019年8月至2023年7月期间，共筛选68例患者，入组60例患者。筛选失败的原因包括IV期疾病（4例）、EGFR驱动突变（2例）、严重感染（1例）和严重痴呆（1例）。在60例入组患者中，2例在启动方案治疗前撤回知情同意，最终58例患者纳入分析。不适合接受cCRT的最常见原因为严重合并症，例如肾功能不全、氧气依赖等（33例），高龄（12例），功能状态差（11例），以及患者拒绝（4例，均同样为高龄且身体衰弱者）。
患者中位年龄为82岁，8例（14%）ECOG评分为2分/Karnofsky功能状态（KPS）评分50-60分，46例（79%）患者ECOG 1分/KPS 70-80分，4例（7%）患者ECOG 0分/KPS 90分。肿瘤PD-L1表达≥50%者16例（28%），1%-49%者19例（32%），<1%（阴性）者16例（28%），未知者7例（12%）。51例患者有充足的肿瘤组织进行基因组检测。研究中位随访时间为19.3个月，患者的度伐利尤单抗中位治疗周期数为9个。
疗效
全部患者2年PFS率为39%（单侧95% CI，29-100），达到主要研究终点；患者中位PFS为14个月，6个月、12个月和24个月的PFS率分别为78%、55%和39%。患者中位OS为25个月，6个月、12个月和24个月的OS率分别为83%、78%和54%。6个月、12个月和24个月的癌症死亡累计发生率分别为5.7%、8%和29%。
在PFS的单变量Cox分析中，ECOG/KPS评分与PFS的改善显著相关（HR 0.95; 95% CI，0.91-0.99; P=0.014）。PD-L1阳性（肿瘤表达≥1%）与阴性（0%）患者的中位PFS分别为15个月和9.2个月（P=0.12）。在OS的单变量Cox分析中，患者的ECOG/KPS评分（HR 0.94; 95% CI，0.90-0.99; P=0.016）以及PD-L1阳性状态（HR 0.39; 95% CI，0.15-1.03; P=0.058），均与OS的改善显著相关；PD-L1阳性与阴性肿瘤患者的中位OS分别为未达到和15个月（P=0.049）。在癌症特异性死亡的单变量Fine-Gray分析中，PD-L1阳性（HR 0.21; 95% CI，0.06-0.77; P=0.018）与癌症特异性死亡累计发生率的降低相关；PD-L1阳性与阴性肿瘤患者的2年癌症死亡累计发生率分别为22%和55%。由于事件数量不足，无法进行多变量分析。
共有11例患者无法进行基于RECIST标准的抗肿瘤疗效评估，其中5例患者未完成计划的放疗或接受少于2剂的度伐利尤单抗治疗（2例在放疗期间发生远处进展，并在分别接受24 Gy和52 Gy后停止；1例在放疗剂量达60 Gy后被发现携带起初未知的EGFR L858R突变，随后接受奥希替尼巩固治疗而非度伐利尤单抗；1例在44 Gy后发生深静脉血栓和鞍型肺栓塞而终止方案；1例在32 Gy后死于心肌梗死）。另有6例患者因放疗后影像学改变阻碍了基于RECIST标准的肿瘤评估，但均无疾病进展的证据。在所有可评估的患者中，治疗客观缓解率（ORR）为72%，疾病控制率（DCR）为87%。
△患者生存预后数据
不良事件
研究未达到任何设定的早期停止安全规则。任何原因引起的3/4级不良事件发生于12例（21%）患者中。未发现肺部放射指标（V20Gy和V5Gy）与2级及以上放射性肺炎（G2+ RP）或任何放射性肺炎存在相关性。5级不良事件发生于4例（7%）患者中，包括肺炎（2例，3%）和心脏骤停（2例，3%）。事后回顾发现，1例发生5级肺炎的患者基线时存在肺纤维化证据（即先前未诊断的间质性肺疾病）；1例发生5级心脏骤停的患者为高龄且无已知既往心脏疾病；另一例在32 Gy后发生5级心肌梗死的患者同样为高龄，且伴有深静脉血栓、肺栓塞、糖尿病、高脂血症和高血压病史。
免疫相关不良事件（IRAEs）发生于50例（86%）患者中，2级及以上IRAEs发生率为64%（37/58），包括11例（19%）患者发生3-4级IRAEs，3例（5%）患者发生5级IRAEs（其中2例为肺炎，1例为心跳骤停）。18例（31%）患者在接受了中位数8个周期治疗后。因不良事件（主要为肺炎/缺氧）永久停用度伐利尤单抗。2级及以上放射性肺炎发生于14例（24%）患者中，并导致8例（14%）患者停用度伐利尤单抗；3/4级肺炎发生于4例（7%）患者中。导致度伐利尤单抗停用的其它原因还包括疾病进展、肺部感染、脓毒症和房颤。
△患者不良事件类别及具体分级
讨论
目前，不适合接受cCRT的不可手术局部晚期NSCLC患者预后仍较差，常接受的序贯放化疗疗效仅略优于单纯放疗，且既往研究入组的患者身体状况通常较好，难以将过往研究结果直接推演至当代高龄、衰弱患者群体中。本项DART研究在不适合cCRT的局部晚期NSCLC患者中，证实了根治性胸部放疗联合同步及巩固度伐利尤单抗的疗效与安全性，达到2年PFS率为39%的主要终点，显著优于历史序贯放化疗对照的20%，且这一结果是在中位年龄达82岁、ECOG多为1-2分的极度衰弱人群中实现的；患者中位PFS为14个月，12个月PFS率为56%，即在无化疗参与的情况下，患者生存获益也与经严格筛选的PACIFIC研究接近。在安全性方面，DART研究中7%的5级AEs发生率与此前同类研究所报道的比例相似，3/4级肺炎发生率（7%）略高，可能与研究纳入高龄且伴有基础肺部病变的患者相关。
与其它同类研究相比，DART研究患者的衰弱程度和年龄显著更高：在PACIFIC-6研究中，入组患者中位年龄仅68岁，且由于部分患者符合化疗条件而衰弱程度较轻，但其中位PFS仅10.9个月，短于DART研究。针对PD-L1阳性患者的DOLPHIN研究虽中位PFS较长（26个月），但受试者中位年龄比本研究小10岁，且超过半数ECOG评分为0分，身体状况更佳。而在相似的不适合化疗局部晚期NSCLC人群中，采用根治性放疗后序贯免疫治疗的SPIRAL-RT与DUART研究（队列A），其中位PFS和中位OS均显著短于本研究，因此本研究取得了目前为止此类患者最佳的PFS数据，并提示在放疗期间及早引入同步度伐利尤单抗获益可能更为显著。另一项同步放疗联合度伐利尤单抗的单臂研究，则因60%的患者发生≥3级AEs提早终止，12个月PFS率仅20%，安全性和疗效均不及本次研究。
结合本次研究及既往研究报告，去化疗的放免联合方案可能颇具应用前景，免去同步化疗不仅可降低治疗毒性，还可能减轻化疗的免疫抑制效应，从而更充分地释放放疗的免疫原性激活作用，此前的SPRINT研究（帕博利珠单抗联合大分割放疗）中也有所证实。
总而言之，本次II期研究表明，对于临床尚无治疗标准方案、不适合cCRT的局部晚期NSCLC患者，胸部放疗联合同步及巩固度伐利尤单抗可带来颇为良好的肿瘤学结局，在极度高龄且衰弱的患者人群中，该方案实现了39%的2年PFS率和54%的2年OS率，且毒性可耐受，为后续进一步开展临床研究，满足此类患者迫切的临床需求奠定了基础，德国研究者已计划基于本次研究，开展更大规模的III期前瞻性研究对“放免联合”模式予以验证。
▌参考文献：
Rimner A, Lebow ES, Fitzgerald KJ, et al. Durvalumab With Radiation Therapy in Patients With Inoperable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Ineligible for Concurrent Chemoradiotherapy (DART). J Clin Oncol. Published online July 16, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02517