胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，具有高度分子异质性与侵袭性。抗HER2靶向治疗是HER2阳性晚期胃癌的重要治疗策略。随着新一代抗体药物偶联物（ADC）在临床研究中的进展，胃癌抗HER2治疗格局正逐步演变。2026年1月，基于系列科学研究的循证证据，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者的二线治疗。2026年4月，2026年《CSCO胃癌诊疗指南》[1]亦将其明确为曲妥珠单抗经治后HER2高表达晚期患者二线治疗的I级推荐。基于指南的更新与领域进展，《肿瘤瞭望》邀请厦门大学附属第一医院的李佳艺教授，结合现有循证证据与指南共识，梳理胃癌抗HER2治疗的演进逻辑，分析当前治疗策略与未来方向，为临床诊疗与相关研究提供参考。
编者按：胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，具有高度分子异质性与侵袭性。抗HER2靶向治疗是HER2阳性晚期胃癌的重要治疗策略。随着新一代抗体药物偶联物（ADC）在临床研究中的进展，胃癌抗HER2治疗格局正逐步演变。2026年1月，基于系列科学研究的循证证据，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者的二线治疗。2026年4月，2026年《CSCO胃癌诊疗指南》[1]亦将其明确为曲妥珠单抗经治后HER2高表达晚期患者二线治疗的I级推荐。基于指南的更新与领域进展，《肿瘤瞭望》邀请厦门大学附属第一医院的李佳艺教授，结合现有循证证据与指南共识，梳理胃癌抗HER2治疗的演进逻辑，分析当前治疗策略与未来方向，为临床诊疗与相关研究提供参考。
HER2阳性晚期胃癌二线治疗新标准确立
HER2是胃癌精准治疗体系中较早确立临床价值的核心靶点，其表达水平与肿瘤浸润深度、淋巴结转移及不良预后显著相关。TOGA试验结果显示，HER2阳性晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗的中位总生存期可达13.8个月，较单纯化疗组的11.1个月显著延长，但客观缓解率仍不足50%[2]，提示原发性耐药普遍存在。这一结果正式奠定了曲妥珠单抗联合化疗在一线治疗中的金标准地位，开启了胃癌分子靶向治疗的时代。
然而在临床实践中，曲妥珠单抗治疗后的耐药问题始终是无法回避的挑战，其耐药机制涵盖多个层面：包括c-MET扩增、EGFR/HER3过表达引发的HER2信号通路旁路激活，PIK3CA突变、PTEN缺失导致的下游信号分子持续活化[3]，以及ADCC效应减弱、免疫抑制微环境介导的免疫逃逸等。同时，胃癌的高度异质性使得部分患者在治疗过程中会出现HER2表达丢失或优势克隆替换，进一步增加了后线治疗的决策难度。在新一代ADC药物广泛应用之前，曲妥珠单抗耐药后的治疗选择十分有限，不同地区的诊疗指南也未形成统一的后线治疗推荐，东西方指南存在明显分化[4]。
这一局面直到DESTINY-Gastric04（DG04）全球多中心随机III期研究结果公布才迎来实质性突破，该研究[5]严格纳入曲妥珠单抗治疗进展后、经重新活检确认HER2阳性的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，头对头对比T-DXd与雷莫芦单抗联合紫杉醇的疗效与安全性，结果显示：T-DXd组中位总生存期达到14.7个月，显著优于对照组的11.4个月，疾病死亡风险降低30%（HR=0.70，95%CI0.55~0.90，P=0.004）；中位无进展生存期为6.7个月，同样优于对照组的5.6个月（HR=0.74，P=0.007）；客观缓解率达44.3%，较对照组的29.1%，提升超15个百分点。作为首个证实HER2靶向药物在胃癌二线治疗中优于标准化疗方案的大型III期研究，DG04为T-DXd的适应症获批与指南推荐升级提供了高等级的循证依据。
DG04研究 总生存期、无进展生存期和缓解持续时间数据（图片来源：参考文献5）
2026年T-DXd新适应症的获批与CSCO指南的更新，彻底明确了国内HER2阳性晚期胃癌二线治疗的标准方案，结束了后线治疗无统一推荐的局面。早期ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）由曲妥珠单抗通过不可裂解连接子偶联微管抑制剂DM1而成，存在制剂均一性差、脱靶毒性较高等问题，且仅对HER2高表达肿瘤有效，旁观者效应极弱；而T-DXd为代表的新一代ADC通过优化连接子稳定性、提升载荷活性与药物递送效率，在增强抗肿瘤活性的同时，且安全性整体可控。2026年《CSCO胃癌诊疗指南》将T-DXd列为曲妥珠单抗经治后HER2高表达人群二线治疗的唯一I级推荐，既是对药物临床价值的充分认可，也为临床实践提供了清晰的决策依据，推动HER2阳性胃癌全程管理体系的进一步完善。
HER2四级分层体系落地与低表达人群治疗边界拓展
在HER2高表达人群的治疗标准逐步完善的同时，传统“阳性/阴性”的二元分型体系，已无法匹配新一代ADC药物的临床获益特征，更精细的HER2表达分层成为精准治疗的必然需求。在此背景下，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队发表的《胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望》综述[6]，系统梳理了领域内的循证进展，将HER2表达状态进一步细化为四分类体系：高表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）、中表达（IHC2+/FISH-）、低表达（IHC1+）及零表达（IHC0），为不同表达水平人群的治疗决策提供了精准的病理分层依据。
HER2检测分层标准和推荐治疗策略（图片来源：参考文献6）
在传统的HER2二元分型体系中，上述HER2低表达人群被统一归为HER2阴性，长期无法从曲妥珠单抗等传统抗HER2治疗中获益，临床治疗以常规化疗为主，生存获益十分有限，是胃癌精准治疗中长期未被覆盖的治疗盲区。传统单克隆抗体的抗肿瘤作用依赖于对HER2受体二聚化的直接阻断，以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性效应，这两种机制都需要肿瘤细胞具备较高的HER2表达水平，因此在HER2低表达状态下无法有效发挥作用。尽管目前尚无针对胃癌HER2低表达的大型前瞻性随机对照试验结果，但基于明确的作用机制与临床前研究的一致性结论，HER2低表达正在成为胃癌抗HER2治疗的重要拓展方向。
HER2精准诊疗的发展方向与核心挑战
随着HER2探索的不断深入，胃癌抗HER2治疗正在向精细化分层方向演进，这一转变不仅拓展了靶向治疗的覆盖人群，也对临床检测体系、治疗策略设计与不良反应管理提出了更高的要求。
一方面，HER2检测标准的统一与动态监测体系的建立，是实现精准分层的核心基础。当前CSCO、NCCN、ESMO三大国际指南均认可胃癌专属的HER2评分标准（HER2 IHC 3+ 或 lHC 2+ 以及FISH≥2），且均强调IHC2+病例需通过原位杂交进行验证，但针对HER2低表达的判读规范与临床检测推荐尚未形成全球共识，不同瘤种的评分体系是否适用于胃癌仍存争议[7]。另一方面，胃癌的高度异质性导致单次活检标本难以全面反映肿瘤整体的HER2表达状态，治疗过程中HER2表达水平的动态变化也会直接影响后续治疗的疗效，未来需要建立胃癌专属的HER2低表达检测与判读标准，并探索液体活检等动态监测手段，通过循环肿瘤DNA追踪HER2扩增克隆的比例变化，实现治疗全程的实时分子分层与方案调整。
小结
整体来看，新型ADC药物的临床应用与循证积累，正在系统性重塑胃癌抗HER2治疗格局。HER2表达四级分层体系的建立，打破了沿用十余年的二元分型局限，让HER2中、低表达人群从既往的治疗盲区正式进入精准治疗的视野。未来，随着检测体系的逐步规范、循证证据的积累以及指南的落地推进，相信胃癌抗HER2治疗将逐步规范化，最终助力晚期胃癌整体生存获益的稳步提升。
参考文献：
1、中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026.
2、Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. doi:10.1016/S0140-6736(10)61121-X
3、He L, Liu B, Wang Z, Han Q, Chen H. Evolving Landscape of HER2-Targeted Therapies for Gastric Cancer Patients. Curr Treat Options Oncol. 2025;26(4):260-277. doi:10.1007/s11864-025-01300-0
4、蓝煜,王风华.2024晚期胃癌诊疗指南更新对比与梳理：CSCO、NCCN和ESMO[J].中国癌症杂志,2025,35(2):219-227.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.02.009.
5、Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
6、谢意,关鹏飞,刘丹,等.胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望[J].科学通报,2026,71(7)1431-1449.
7、Zhu X, Yang L, Zheng Y, et al. Multi-institutional assessment of HER2 immunohistochemistry in gastric and esophagogastric junction cancer. iScience. 2026;29(5):115635. Published 2026 Apr 24. doi:10.1016/j.isci.2026.115635
李佳艺 教授
厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会青委副主任委员
中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会委员
中国老年医学学会肿瘤学分会第二届委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会精准肿瘤营养学组委员
福建省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员
厦门市医师协会肿瘤医师分会消化肿瘤MDT学组组长
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CN-20260715-00007，有效期2026年12月31日