2026年10月9日，来自武汉大学中南医院、武汉大学泰康生命医学中心、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院等单位的研究团队，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子：81.2）在线发表了题为“Metabolic immune checkpoints (MICs) in cancer: from molecular mechanisms to challenges and opportunities in clinical translation”的综述文章。该综述由徐兵河院士、谢丛华教授和易宗毕教授担任共同通讯作者。文章系统梳理了肿瘤代谢重编程驱动免疫逃逸的分子机制，提出并构建了“代谢性免疫检查点”（metabolic immune checkpoints，MICs）理论框架，为理解免疫治疗耐药机制以及开发代谢联合免疫治疗策略提供了新的理论依据。
2026年10月9日，来自武汉大学中南医院、武汉大学泰康生命医学中心、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院等单位的研究团队，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子：81.2）在线发表了题为“Metabolic immune checkpoints (MICs) in cancer: from molecular mechanisms to challenges and opportunities in clinical translation”的综述文章。该综述由徐兵河院士、谢丛华教授和易宗毕教授担任共同通讯作者。文章系统梳理了肿瘤代谢重编程驱动免疫逃逸的分子机制，提出并构建了“代谢性免疫检查点”（metabolic immune checkpoints，MICs）理论框架，为理解免疫治疗耐药机制以及开发代谢联合免疫治疗策略提供了新的理论依据。
免疫检查点抑制剂已经深刻改变了肿瘤治疗格局，但仍有许多患者无法获得持久获益，部分患者还会在治疗初期有效后出现继发耐药。过去，人们通常从PD-1/PD-L1、CTLA-4等经典免疫检查点，以及T细胞耗竭、肿瘤抗原缺失等角度解释免疫治疗失败。近年来的研究表明，肿瘤微环境中的营养竞争、代谢产物积累、缺氧和酸化，同样能够显著影响免疫细胞的存活、分化和效应功能。肿瘤细胞通过重新编程葡萄糖、脂质、氨基酸及线粒体代谢，不仅满足自身增殖需求，也在周围构建了有利于免疫逃逸的代谢生态。
肿瘤代谢与免疫调控网络
作者首先建立了肿瘤代谢-免疫调控网络，并将MICs按照作用机制分为三种类型。MIC-I主要指代谢酶或代谢产物通过乳酰化、糖基化、乙酰化等翻译后修饰，调节PD-1/PD-L1等经典免疫检查点的表达和功能；MIC-II指代谢酶、代谢产物以及营养竞争直接影响免疫细胞功能的代谢调控节点；MIC-III则强调肠道微生物及其代谢产物对抗肿瘤免疫的系统性影响。这一框架将传统免疫检查点的概念从细胞表面的受体-配体相互作用，拓展到了代谢酶、营养物质、代谢产物、微生物和组织微环境共同参与的调控网络。换言之，肿瘤免疫逃逸并不只发生在免疫细胞与肿瘤细胞之间，也发生在肿瘤细胞争夺营养、改变代谢环境和重塑局部生态的过程中。MICs因此成为连接肿瘤代谢、免疫功能和治疗反应的重要枢纽。
图1. 肿瘤代谢-免疫调控网络：三维MIC框架
MIC-I：代谢修饰调控经典免疫检查点
对MIC-I而言，核心机制在于肿瘤代谢状态能够通过多种翻译后修饰，改变经典免疫检查点的表达与功能。肿瘤细胞增强糖酵解、脂质合成、氨基酸代谢和己糖胺生物合成后，会产生乳酸、乙酰辅酶A、琥珀酰辅酶A和UDP-GlcNAc等代谢中间产物。这些分子不仅参与能量供应和物质合成，还可以作为蛋白质翻译后修饰的底物，影响PD-L1等免疫检查点分子的稳定性、细胞定位和功能活性。以PD-L1为例，糖基化、乳酰化、磷酸化、乙酰化、琥珀酰化和棕榈酰化等修饰，可能影响其在细胞膜上的稳定性、内吞降解以及与其他信号蛋白的相互作用。与此同时，NF-κB、JAK/STAT3和AMPK等信号通路也会受到代谢状态调节，进一步促进免疫抑制分子的表达。由此，肿瘤细胞能够将自身的代谢变化转化为持续的免疫抑制信号，使T细胞、NK细胞等抗肿瘤免疫细胞难以发挥作用。这一机制提示，未来的免疫治疗可能需要同时干预经典免疫检查点及其背后的代谢调控过程。
图2. MIC-I: 代谢物介导的免疫检查点通路调控
MIC-II：营养竞争和代谢压力导致免疫细胞失能
如果说MIC-I主要关注代谢状态对免疫检查点分子的修饰和调控，那么MIC-II则进一步揭示了肿瘤细胞如何通过营养竞争和代谢压力，直接削弱免疫细胞的功能。肿瘤细胞通常具有更强的葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸摄取能力，会与T细胞、NK细胞和树突状细胞争夺肿瘤微环境中有限的营养物质。当免疫细胞无法获得充足的葡萄糖、氨基酸或脂质时，其增殖、细胞毒性和细胞因子产生能力都会受到抑制。与此同时，肿瘤细胞释放的乳酸、活性氧、氨、犬尿氨酸等代谢产物，会造成酸性、缺氧和氧化应激环境，进一步损害免疫细胞的线粒体功能和能量代谢。部分T细胞因此逐渐进入功能耗竭状态，NK细胞的杀伤能力下降，抗原呈递细胞的功能也受到影响。相反，调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制性细胞往往能够更好地适应这种代谢环境，并进一步强化免疫抑制。由营养供给、代谢副产物、线粒体功能和细胞间代谢互作共同形成的“代谢性免疫屏障”，也因此成为肿瘤逃避免疫攻击的重要基础。
图3. MIC-II: 代谢依赖和营养竞争驱动的免疫抑制
MIC-III：肠道微生物代谢物参与调节抗肿瘤免疫
除肿瘤细胞和局部微环境外，文章还将研究视野拓展至肠道微生态，提出了MIC-III这一微生物-代谢物-免疫调控模式。肠道微生物能够产生短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸衍生物、多胺以及其他具有生物活性的代谢物。这些物质可以通过循环系统或相关免疫信号通路影响肿瘤微环境，并调节免疫细胞的分化、迁移、代谢适应性和效应功能。例如，短链脂肪酸可以通过相关受体调节T细胞和髓系细胞的功能；色氨酸衍生物能够通过芳香烃受体影响调节性T细胞和效应T细胞；部分微生物来源的胆汁酸和多胺代谢物则可能改变NK细胞活性、CD8+ T细胞杀伤能力以及局部炎症状态。文章还总结了拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和肠道罗斯布里亚菌等菌群可能参与的代谢调控机制。这些微生物及其代谢产物不仅会影响肿瘤免疫耐受，也可能改变免疫检查点抑制剂和化疗的治疗反应。因此，精准益生菌组合、饮食调控、微生物代谢物补充和工程化菌群等策略，或将成为调节MIC-III、改善肿瘤免疫治疗效果的重要方向。
图4. MIC-III: 微生物群-代谢物-免疫相互作用网络
代谢通路交叉塑造MIC调控网络
在明确三类MIC的基本机制后，文章进一步整合了葡萄糖、脂质、氨基酸和线粒体代谢，分析不同代谢通路之间如何相互连接，共同塑造肿瘤微环境中的免疫抑制状态。葡萄糖经GLUT转运进入细胞后，通过己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶等关键酶参与糖酵解，最终形成乳酸。乳酸一方面会造成肿瘤微环境酸化，另一方面还可能参与免疫检查点分子的乳酰化调控，从而同时影响免疫细胞功能和PD-L1等分子的活性。脂质代谢中的ACLY、ACC、FASN、CD36和CPT1A等关键节点，则参与脂肪酸的合成、摄取和氧化，为肿瘤细胞提供膜结构和能量。与此同时，脂质代谢产物还可以作为信号分子，调节肿瘤相关巨噬细胞、T细胞和NK细胞的功能。谷氨酰胺代谢、三羧酸循环和线粒体氧化磷酸化，则通过α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和2-羟基戊二酸等代谢物，将能量供应、氧化还原平衡、表观遗传调控与免疫细胞命运联系起来。这些代谢通路并不是彼此独立的线性过程，而是通过代谢物、转运蛋白、信号分子和免疫检查点形成相互交叉的调控网络。当某一条代谢通路受到抑制时，肿瘤细胞还可能通过其他营养来源或代谢支路进行补偿。因此，针对单一代谢酶的干预可能难以完全阻断肿瘤的代谢适应性，未来更需要结合肿瘤的具体代谢依赖，设计多节点、多通路的联合治疗策略。在这一整体网络的基础上，文章进一步指出，不同器官所处的营养、氧气、基质和微生态环境并不相同，肿瘤也因此会形成具有组织特异性的MIC调控模式。
图5. 肿瘤MIC的整合图谱：核心调控节点与相互串扰
不同器官形成不同的MIC结构
不同组织在营养供应、氧气水平、细胞外基质、基质细胞组成、微生物影响和生理屏障等方面存在差异，这些因素共同塑造了肿瘤特异性的代谢生态。肝脏和乳腺等营养及脂质相对丰富的组织，往往更容易形成以葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢为基础的免疫抑制网络；肺部肿瘤则受到氧气梯度和缺氧信号的影响，HIF相关代谢调控更加突出。肠道肿瘤深受微生物生态影响，MIC-III及其与色氨酸-犬尿氨酸-AhR通路的协同作用更加明显。脑肿瘤则受到血脑屏障限制，同时表现出对谷氨酰胺、脂质以及神经胶质细胞代谢支持的依赖。胰腺癌通常处于缺氧、低营养和高纤维化环境中，肿瘤细胞可通过巨胞饮和自噬等方式获取营养；前列腺癌则受到雄激素调控，并伴随脂质和胆固醇代谢重编程。这些差异表明，代谢性免疫治疗不能简单采用“一种方案适用于所有肿瘤”的模式。治疗策略需要综合考虑肿瘤类型、器官来源、局部代谢生态和优势MIC亚型，从而发展更加精准的组织环境导向治疗。
图6. 不同肿瘤类型中的器官特异性MIC架构
从机制研究走向临床转化
在系统梳理MIC机制的基础上，文章进一步讨论了代谢靶向治疗与免疫检查点阻断联合应用的潜力。靶向LDHA、ACLY、IDO1等关键代谢节点，或通过饮食、微生物组和代谢增强型免疫细胞改善肿瘤微环境，可能有助于恢复T细胞功能、逆转免疫耗竭并提高免疫治疗反应。不过，MIC相关治疗仍处于从基础研究走向临床应用的过程中。首先，许多代谢通路在正常组织中同样具有重要作用，抑制代谢酶可能带来心脏、肝脏或神经系统毒性。其次，肿瘤内部和不同患者之间存在显著的代谢异质性，目前仍缺乏能够准确预测治疗反应的动态生物标志物。此外，肿瘤代谢会随治疗过程不断变化，微生物组也具有明显的个体差异，这些因素都增加了患者筛选和疗效评估的难度。作者认为，未来需要将单细胞代谢通量分析、空间多组学、空间代谢组学、液体活检、代谢成像和人工智能模型结合起来，建立能够反映肿瘤代谢状态和免疫状态的多层次生物标志物体系。同时，还需要发展更加精准的药物递送系统、器官特异性干预策略以及代谢重编程的免疫细胞治疗。
总体而言，这篇综述将肿瘤代谢、免疫调控、微生物组和临床治疗整合到同一理论框架中。MIC概念的提出，不仅扩展了人们对免疫检查点的理解，也为解释免疫治疗耐药提供了新的思路。未来，随着代谢监测技术、精准递送系统和多组学分析不断发展，肿瘤免疫治疗有望从单纯阻断免疫抑制信号，进一步迈向针对代谢生态和组织微环境的精准调控。
▌原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02903-1
▌参考文献：
Yang J, Cai X, He F, Zhang J, Zhang Z, Yi Z, Xie C, Xu B. Metabolic immune checkpoints (MICs) in cancer: from molecular mechanisms to challenges and opportunities in clinical translation. Signal Transduct Target Ther. 2026 Oct 9;11(1):439. doi: 10.1038/s41392-026-02903-1. PMID: 42850252.