2026年CSCO学术年会于9月16-19日在济南举办，大会国际专场汇聚全球学者。伦敦大学学院癌症研究所Kai-Keen Shiu教授在会上作“Immuno-resistant CRC treatment”专题报告。《肿瘤瞭望》在会议现场对其进行了专访，系统梳理了免疫耐药型结直肠癌（CRC）的核心机制、微卫星稳定（MSS）型肿瘤的破局思路、生物标志物检测与患者管理的实践经验，并分享了其对中国精准治疗与免疫治疗发展的评价以及对未来中外合作的期待，为国内CRC治疗提供了有益参考。
编者按：2026年CSCO学术年会于9月16-19日在济南举办，大会国际专场汇聚全球学者。伦敦大学学院癌症研究所Kai-Keen Shiu教授在会上作“Immuno-resistant CRC treatment”专题报告。《肿瘤瞭望》在会议现场对其进行了专访，系统梳理了免疫耐药型结直肠癌（CRC）的核心机制、微卫星稳定（MSS）型肿瘤的破局思路、生物标志物检测与患者管理的实践经验，并分享了其对中国精准治疗与免疫治疗发展的评价以及对未来中外合作的期待，为国内CRC治疗提供了有益参考。
《肿瘤瞭望》：您在CSCO国际专场分享了“Immuno-resistant CRC treatment”这一主题。请您简要介绍，免疫耐药型结直肠癌的关键机制是什么？
Kai-Keen Shiu 教授：谢谢邀请，这个问题非常好。我们对CRC很早就有这样一个认识：绝大多数患者属于MSS型，也就是错配修复功能完整（pMMR）的肿瘤。在晚期患者中，这一比例超过90%；在更早期分期的患者中，也占到70%至80%。
因此，与MSI-H/dMMR型CRC所看到的那种“变革性”治疗不同，如KEYNOTE-177、CheckMate 8HW到现在的NICHE研究以及诸多其他研究，免疫治疗能够激发出非常强的免疫应答，让免疫系统像清除病毒或细菌一样去杀伤肿瘤，但这种效应，在MSS/pMMR肠癌中并不会出现。
所以严格来说，这并不完全是“耐药”本身，而是肿瘤底层的生物学机制决定了免疫治疗难以起效。基本原因在于，这类肿瘤携带的突变数量有限，难以产生所谓的新抗原，因此使用PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂时，确实无法像预期那样激发起免疫应答。目前耐药机制尚未被完全阐明，我们甚至还没有彻底弄清免疫治疗究竟是如何起效的。
但免疫治疗之所以令人振奋，在于它能调动自身免疫系统去杀伤肿瘤，所以我们认为，MSS/pMMR型CRC中大概至少有四分之一的患者是敏感的，关键是要把这部分人群找出来。而对剩余的患者，我们需要着手做出改变：要么换用不同的药物，要么以某种方式改变肿瘤所处的微环境，也就是采用联合策略:联合其他检查点抑制剂、治疗性疫苗，以及各种形式的化疗或放疗等。
《肿瘤瞭望》：对于免疫治疗获益有限或发生耐药的结直肠癌患者，目前正在探索哪些治疗策略？您认为未来克服免疫耐药的重点方向是什么？
Kai-Keen Shiu 教授：这个问题很好，我分两部分来回答，因为我的报告主要聚焦MSS/pMMR型肿瘤的免疫治疗。简要地说，正如报告中所谈到的，其中一个方向是使用新一代免疫检查点抑制剂，把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而克服耐药；我们也在CRC中联合应用放疗，未来还可能会重新引入治疗性疫苗。
另一个您提到、我在报告中着墨不多但非常重要的问题是：即便是MSI-H/dMMR型肿瘤，在接受免疫治疗后，仍至少有10%-15%的患者存在原发耐药或继发耐药，要弄清其中的机制并不容易。
但我们并非无药可用。我们有一类药物被称为Werner解旋酶（WRN）抑制剂，基于合成致死原理，通过变构抑制MSI-H/dMMR肿瘤细胞高度依赖的WRN解旋酶活性，导致DNA复制叉停滞与双链断裂，从而选择性诱导肿瘤细胞凋亡。同时，我们也正在考虑使用新一代CTLA-4抑制剂，以及其他类型的药物联合方案。
所以我认为这是一个非常有吸引力的领域：尽管免疫治疗已经改变了MSI-H/dMMR患者的治疗格局，但患者终究还是会出现耐药。因此，我们需要找到生物标志物，在情况变得不可挽回之前预测耐药的发生；同时，借助ctDNA等生物标志物，还有望指导患者下一步的治疗选择。
《肿瘤瞭望》：精准识别免疫治疗获益人群，提前检测并发现能够预测耐药风险的生物标志物，有望提升CRC整体治疗效果。你在临床实践中有怎样的检测或管理经验？未来哪些生物标志物或检测策略最有可能改变临床决策？
Kai-Keen Shiu 教授：我认为无论参照CSCO指南、ESMO指南，还是ASCO、NCCN指南，最重要的是在起点就把基础的事情做对：尽早检测，并尽可能从组织或血液中获得更多信息，包括ctDNA检测。最基础的检测项目至少应包括：MMR检测、MSI检测、KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PI3K、PTEN。这些是我们最起码要掌握的信息，它们至少能帮助判断患者一线应优先选择化疗还是免疫治疗。
当前我们正在积累新的认识，尤其是KRAS。针对不同亚组，已有多种KRAS抑制剂陆续问世。而我个人践行的原则是：如果条件允许，要充分考虑患者的需求与体能状态，并且永远多想一步。也就是说，即使您已经确定了一线方案，也要提前想好：一旦患者出现进展或耐药，下一步怎么办？是手术、放疗，还是入组临床试验。
而要做到这一点，前提是拥有实时的生物标志物检测结果，也可以把ctDNA检测用起来。另一件非常重要的事，是依托真正高水平的多学科团队（MDT），通过肿瘤MDT帮助患者作出能够延长生存的最佳治疗决策。
最后我想说的是，未来终将拥有免疫治疗相关的生物标志物，但目前寻找起来难度更大。所以真正的下一个挑战在于：我们能否找到免疫治疗的疗效预测标志物，尤其是针对MSS/pMMR型CRC患者的标志物。
《肿瘤瞭望》：作为国际专家，您如何评价中国近年来在CRC精准治疗和免疫治疗领域的发展？对于未来与中国专家和研究团队的合作有哪些期待？
Kai-Keen Shiu 教授：几年前我曾到访 CSCO，当时制药企业与科研工作者、临床医生之间展现出的创新活力与投入程度，就已让我印象深刻。而如今，这种活力得到了更充分的印证，无论您亲临 ESMO 现场，还是翻阅 ESMO、CSCO 的资料、观看线上直播，都会看到越来越多的中国研究和摘要登上国际舞台。这说明，中国以外的全球同行，也正在热切关注你们所做的工作。
在我看来，全球新药中约有半数源自中国，肿瘤药物同样如此。因此，我们非常有必要去理解、评估和验证你们的成果，并在此基础上开展深度合作。这确实令人振奋。
正如本届 CSCO 所展现的，ESMO 的 Fabrice André 教授专程致辞，ASCO 也派代表出席。国际各大肿瘤学术组织都非常期待与中国各方携手，包括患者、科学家、临床医生和肿瘤学家，共同把你们在临床试验中成功验证的药物，带给全世界更多患者。这真是一个激动人心的时代。祝贺你们，做得非常出色。
Kai-Keen Shiu 教授
伦敦大学学院癌症研究所
英国NCRI不明原发灶肿瘤工作组主席；
NCRI结直肠癌晚期及辅助治疗分组委员；
UCL癌症研究所/弗朗西斯·克里克研究所胃肠道肿瘤&不明原发灶肿瘤分组委员