大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种具有神经内分泌分化的高级别肺癌，临床治疗目前仍面临显著困境。美国国家综合癌症网络（NCCN）等权威指南尚未制定针对LCNEC的独立治疗推荐，临床实践中缺乏统一、规范的治疗路径，导致化疗、免疫联合化疗及单纯免疫治疗的获益均存争议。
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种具有神经内分泌分化的高级别肺癌，临床治疗目前仍面临显著困境。美国国家综合癌症网络（NCCN）等权威指南尚未制定针对LCNEC的独立治疗推荐，临床实践中缺乏统一、规范的治疗路径，导致化疗、免疫联合化疗及单纯免疫治疗的获益均存争议。
近日，来自美国芝加哥大学Noura J. Choudhury教授与纪念斯隆凯特琳癌症中心Charles M. Rudin教授在Journal of Thoracic Oncology（JTO）杂志发表研究，通过大样本回顾性研究，系统分析了转移性LCNEC的临床结局、分子分类与治疗匹配的关系，并基于临床病理异质性提出未来临床试验指南。同期，加拿大多伦多大学健康网络圣迈克尔医院Kelsie L. Thu教授与玛格丽特公主癌症中心Ming-Sound Tsao教授在JTO发表社论，基于该研究系统梳理了LCNEC的分子分型、治疗现状、免疫治疗困境及未来临床试验方向，强调应超越传统分子二分法，通过整合多组学与国际协作推动精准治疗。
研究介绍
研究背景
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种高级别神经内分泌癌，约占肺癌诊断的3%。其在形态学、免疫组化和分子特征上与小细胞肺癌（SCLC）不同，但临床管理多借鉴SCLC或非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。由于缺乏针对LCNEC的前瞻性随机试验，其一线治疗常采用SCLC的铂类联合依托泊苷方案或NSCLC的含培美曲塞、紫杉烷或吉西他滨方案。然而，这些方案在LCNEC中的疗效是否受分子亚型影响尚不明确。既往研究基于体细胞基因组改变将LCNEC分为NSCLC样和SCLC样亚型，但样本量小，且未验证按分子分类选择化疗能否改善生存。此外，转化性LCNEC（tLCNEC）是靶向治疗获得性耐药的一种罕见表现，此前多见于向SCLC转化，在LCNEC中报道较少，其临床结局和治疗策略缺乏系统描述。
在此背景下，该研究旨在明确转移性LCNEC患者一线治疗的真实世界结局，评估分子分类指导治疗的价值，并描述tLCNEC的临床特征，最终为临床试验设计提供依据。
研究方法
研究纳入2010年至2022年在纪念斯隆凯特琳癌症中心诊断并接受一线系统治疗的转移性LCNEC患者。纳入标准为组织学确诊LCNEC，并在诊断后开始针对晚期疾病的一线治疗。所有病例由胸部病理学家独立复核，依据世界卫生组织胸部肿瘤分类诊断，并检测突触素、嗜铬粒蛋白、CD56、INSM1及Ki-67。混合组织学病例允许纳入。疑似tLCNEC患者需经病理确认；tLCNEC定义为LCNEC诊断前有腺癌诊断并接受靶向治疗，且保留与既往组织学一致的细胞学特征。经患者知情同意后，对其肿瘤样本行MSK-IMPACT靶向基因panel测序。
根据基因组改变模式，将肿瘤分为NSCLC样（存在致癌驱动因素）、SCLC样（存在RB1缺失）和未分类（靶向测序未检出任何改变）。化疗方案分为NSCLC样（含培美曲塞、紫杉烷或吉西他滨）和SCLC样（含依托泊苷）。生存时间从一线系统治疗开始计算，采用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析，并对MSK-IMPACT检测时间进行左截断校正。采用Wilcoxon秩和检验和Fisher精确检验分析组间差异。
研究结果
研究共纳入137例患者，其中100例为纯LCNEC，37例为混合组织学，15例为tLCNEC。患者以男性（55%）、白人（76%）为主，90%有吸烟史，60%在病程中出现脑转移。115例（84%）有基因组数据，其中63例（55%）为NSCLC样，43例（37%）为SCLC样，7例未分类。NSCLC样和SCLC样分类在纯LCNEC和混合组织学中均可观察到。LCNEC合并肺腺癌组中NSCLC样基因组比例高于纯LCNEC组（85% vs 53%，p=0.04）。全队列最常见驱动突变为KRAS（n=21）和EGFR（n=19）。
生存分析显示，原发性LCNEC患者自一线治疗开始的中位总生存期（OS）为10.0个月（95% CI：8.6～11.9），tLCNEC为16.3个月（9.4～40）。接受NSCLC样方案与SCLC样方案的患者OS无统计学差异，中位OS分别为12.1个月和9.4个月（HR=1.2，p=0.5）。化疗基础上加用免疫治疗亦未改善生存，中位OS分别为9.9个月和10.4个月（HR=1.1，p=0.6）。NSCLC样与SCLC样基因组患者之间OS无差异，中位OS分别为9.9个月和8.3个月。当按分子分类匹配治疗时，亦未观察到生存获益，NSCLC样治疗在两个基因组亚组中均显示数值上更长的生存，但差异无统计学意义。
tLCNEC患者中，13例携带EGFR突变，1例RET融合，1例KRAS G12C突变，均在接受匹配靶向治疗后被诊断为转化。从首次腺癌活检到LCNEC活检的中位时间为24.4个月。部分tLCNEC患者表现为寡转移进展，接受手术切除或放疗等局部治疗，获得长期疾病控制。例如，1例EGFR外显子19缺失患者切除寡转移LCNEC后恢复奥希替尼治疗33.6个月；另1例EGFR外显子19缺失患者术后接受辅助顺铂和依托泊苷，恢复奥希替尼治疗8.0个月；1例EGFR L858R患者有SCLC转化史，LCNEC转化后接受手术并继续纳武利尤单抗4个月。上述病例提示，对寡进展性tLCNEC进行再活检并联合局部治疗，可能延长疾病控制时间。
研究结论
该研究显示，转移性LCNEC患者临床结局差，一线治疗中位OS仅10个月。无论采用NSCLC样还是SCLC样化疗方案，或是否加用免疫治疗，均未观察到显著生存获益。基于分子分类调整治疗亦未改善结局。这些结果提示，LCNEC的分子异质性可能超过现有分类框架的预测能力，单纯依据NSCLC样或SCLC样分型选择标准治疗不足以改善预后。tLCNEC作为独特亚群，生存期相对较长，尤其当存在寡转移时，局部治疗可能带来持久获益，但需在更大队列中验证。
基于上述数据，该研究提出了针对LCNEC的临床试验指南。第一，鉴于标准治疗结局差，应优先在初治患者中研究新型药物。第二，应纳入混合组织学患者，因其占近三分之一。第三，鉴于缺乏有效标准治疗对照，单臂I/II期研究可用于生物标志物选择或罕见亚群的早期信号检测。第四，应纳入既往治疗或无症状脑转移患者，因超过半数转移性LCNEC患者病程中出现脑转移。第五，早期临床试验可同时纳入初治和经治患者，采用广泛入组标准。第六，应将全面肿瘤基因组、转录组和病理分析作为探索性目标，以识别与治疗反应相关的分子亚组。未来研究应聚焦DLL3 T细胞衔接器（TCE）、抗体药物偶联物（ADC）等新型疗法，并重新识别可干预的分子靶点，以改善LCNEC患者预后。
研究解读
分子分型的局限：从SCLC样/NSCLC样二分法到多组学
LCNEC的分子分型最初基于体细胞基因组改变，将其分为SCLC样和NSCLC样。然而，本项研究显示，即使仅覆盖MSK-IMPACT检测panel所包含的基因，LCNEC的突变模式仍高度多样，相当比例肿瘤无法按该框架分类。在转录组层面，LCNEC亦呈现异质性，既有与SCLC相似的表达特征，也有不同于SCLC的亚型，包括以ASCL1/DLL3、NOTCH、YAP1或SPINK1/FLG-1高表达为特征的亚型。
由此可见，仅依据突变谱将LCNEC划分为SCLC样和NSCLC样过于简化，难以充分反映其分子异质性。整合突变与转录组谱分析，有望识别更精细的基因组亚型，从而更准确预测治疗结局。因此，对大量LCNEC肿瘤开展全面多组学表征应作为重要研究优先方向。鉴于LCNEC发病率低，该目标需通过国际协作实现；例如，国际肺癌研究协会（IASLC）第10版分期和预后因素项目正在筹划相关工作，以汇集临床信息完整、并经中心病理复核的大型LCNEC队列。
治疗现状：化疗方案选择与免疫治疗困境
在化疗方案选择方面，尽管含铂联合依托泊苷的SCLC方案通常被认为优于含培美曲塞、紫杉烷或吉西他滨的NSCLC方案，但本项研究未发现NSCLC样方案与SCLC样方案在OS上存在差异。该结论与其他独立研究一致。Yücel等比较了SCLC样LCNEC患者接受SCLC方案（n=27）与NSCLC方案（n=5）的OS，未见显著差异。Nassar等发现，对SCLC样肿瘤采用SCLC样方案（n=63）与对NSCLC样肿瘤采用NSCLC样方案（n=17）相比，未观察到生存获益。本研究报告，按分子分型匹配化疗未带来生存获益。尽管多项研究结论一致，但部分比较组样本量不足20例，生存分析效能有限。因此，需建立更大规模LCNEC队列，才能可靠判断依据SCLC样和NSCLC样亚型分配化疗是否可带来疗效或生存差异。
在免疫治疗方面，本研究发现免疫联合化疗未较单纯化疗延长生存期，这一结果与近期一项纳入10项LCNEC研究的荟萃分析结论相反，却与LCNEC肿瘤呈免疫荒漠表型、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）稀少的特征相符。与LUAD不同，免疫治疗在LCNEC中疗效有限，可能归因于肿瘤内淋巴细胞浸润不足。因此，需进一步明确LCNEC对已批准免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应，并探索其与程序性死亡配体1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷（TMB）等潜在生物标志物及新发现分子特征的关系。若LCNEC确属免疫冷肿瘤，抗肿瘤白细胞浸润有限，则通过溶瘤病毒、细胞因子疗法和癌症疫苗等研究性免疫治疗增强肿瘤免疫原性、招募免疫细胞并激活抗肿瘤免疫，可能成为改善LCNEC疗效的可行方向。
特殊亚群：tLCNEC的临床与分子特征
tLCNEC是LCNEC中一个具有独特临床与分子特征的亚群。本研究报告了迄今最大规模的tLCNEC系列（n=15），并显示该组患者OS更优。对伴寡转移的tLCNEC患者，采用手术切除或放疗等局部治疗可延长部分患者的转化后治疗时间和OS。值得注意的是，15例tLCNEC中13例携带表皮生长因子受体（EGFR）突变，这可能解释该组患者生存期延长的现象，因为EGFR突变肿瘤预后相对较好。此外，部分tLCNEC患者表现为寡转移，更符合NSCLC的生物学行为，而非广泛期SCLC，这使局部治疗延长OS具有可行性。
在分子层面，与NSCLC不良预后相关的KEAP1和STK11突变在原发LCNEC中较常见，而在tLCNEC中缺失。该观察提示，tLCNEC与原发LCNEC可能存在基因型差异，或tLCNEC起源于NSCLC的某一分子独特亚型。上述初步发现强调，需积累更多tLCNEC临床和分子数据，以验证其普遍性及对治疗决策的指导价值。系统表征需汇集更大规模tLCNEC队列，但有望为临床最佳管理提供更多依据。
精准治疗探索：DLL3及其他潜在靶点
δ样配体3（DLL3）是LCNEC具有潜力的治疗靶点。塔拉妥单抗作为一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），可桥接DLL3阳性肿瘤细胞与T细胞，已获批用于SCLC治疗，这为靶向DLL3抑制剂成为LCNEC首个靶向治疗策略提供了可能。然而，除DLL3外，LCNEC的其他精准治疗策略仍有待明确。鉴于部分LCNEC具有LUAD或SCLC的典型特征，持续研究其驱动分子通路，有望揭示LCNEC可被药物靶向的分子弱点，从而为精准治疗提供切入点。例如，具有SCLC样YAP1或ASCL1转录组特征，或携带LUAD常见STK11、KEAP1突变的LCNEC，可能从相应肺癌类型中已证实有效的疗法中获益。为验证这些策略，需建立能够代表临床LCNEC异质性的患者来源模型，包括异种移植瘤和类器官，以支持临床前发现与评估。
临床试验设计与研究优先方向
LCNEC新治疗策略的临床试验面临多重困难，包括发病率低、分子和生物学异质性可能影响治疗反应、晚期患者诊断时一般状况较差，以及缺乏标准治疗（SOC）作为对照。为此，研究者建议扩大临床试验入组标准，纳入初治患者、混合组织学患者、既往接受治疗患者和脑转移患者，这一建议具有重要实践意义。他们还建议，可考虑将单臂试验结果用于指导临床实践改变，并对所有LCNEC肿瘤开展多组学分析，以促进发现与治疗反应相关的精细分子亚型。
综上所述，近期证据进一步表明，亟需开展更多研究以建立LCNEC的有效治疗。鉴于其固有挑战，可能需要新的LCNEC临床试验范式，以稳健评估治疗，并推动常规检测谱系标志物和对LCNEC组织进行基因组分析，从而深化对分子异质性的理解。只有通过协同努力，深入理解LCNEC生物学、发现新靶点、揭示治疗反应的分子决定因素，并实施入组标准更广的临床试验，才能加速有效精准治疗的发现，改善LCNEC患者结局。
总结与展望
LCNEC的治疗困难源于疾病罕见、分子异质性强及缺乏标准方案。现有证据不支持仅依据SCLC样或NSCLC样分型选择化疗，也不支持免疫治疗在未经选择患者中普遍获益。未来研究应聚焦整合多组学分型、DLL3等新靶点、免疫增敏策略及tLCNEC的特殊管理，并通过国际合作和更包容的临床试验设计推动精准治疗转化应用。
参考文献：
1.Choudhury N J, Gezelius E, Arfe A, et al. Brief Report: Proposed Clinical Trial Guidelines Based on Clinicopathologic Heterogeneity of Metastatic Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma.[J]. Journal of thoracic oncology official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2026: 104061-104061.
2.Thu K L, Tsao M-S. Large Cell Neuroendocrine Carcinoma: Rethinking the Path to Better Therapies[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2026, 21(10).