2026年世界肺癌大会（WCLC）于9月12～15日在韩国首尔举行。会议期间，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授团队主持开展的“依沃西单抗联合化疗用于高剂量EGFR-TKI治疗失败后难治性柔脑膜转移的回顾性真实世界研究”（摘要号MO12.06）以口头报告形式公布。
编者按：2026年世界肺癌大会（WCLC）于9月12～15日在韩国首尔举行。会议期间，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授团队主持开展的“依沃西单抗联合化疗用于高剂量EGFR-TKI治疗失败后难治性柔脑膜转移的回顾性真实世界研究”（摘要号MO12.06）以口头报告形式公布。
该研究首次报道了依沃西单抗联合化疗在经高剂量第三代EGFR-TKI治疗失败后的难治性柔脑膜转移患者中的疗效与安全性，为这一长期缺乏前瞻性证据的人群提供了重要的临床参考，同时为PD-1/VEGF双特异性抗体在中枢神经系统转移领域的应用提供了新的探索方向。《肿瘤瞭望》特邀李晓燕教授接受专访，基于本项研究结果，围绕柔脑膜转移临床挑战及未来探索方向分享见解，以期为这一难治人群的临床管理提供参考与启示。
《肿瘤瞭望》：请您结合临床实践经验，谈谈目前EGFR突变NSCLC脑转移及脑膜转移患者，其整体预后和临床管理面临哪些核心挑战？本项研究中选择依沃西单抗联合化疗这一策略，是基于哪些考量？
李晓燕教授：脑转移是恶性肿瘤中极为常见的转移部位，包括脑实质转移和柔脑膜转移，统称为中枢神经系统（CNS）转移，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占20%~40%[1]。在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的NSCLC患者中，脑转移在全病程中的累积发生率可达50%甚至超过70%，是临床面临的重大难题[2]。随着药物迭代发展，患者总生存期（OS）不断延长，柔脑膜转移的临床检出率也呈上升趋势。如何将更有效的药物应用于临床、使患者获得持续获益，是当前亟待解决的关键问题。
从靶向耐药到免疫联合：柔脑膜转移后线治疗亟待突破
众多研究者探索了靶向药物在EGFR突变NSCLC脑转移中的应用，使患者的无进展生存期（PFS）延长、客观缓解率（ORR）提升，乃至带来OS获益。然而，耐药终究不可避免，靶向治疗进展后的脑转移患者，尤其是合并柔脑膜转移者，后续治疗选择极为有限，临床亟需新型治疗策略。双特异性抗体等新型药物的出现为这一困境带来了新的可能，其注册性研究中亦纳入了脑转移患者并进行了亚组分析。
依沃西单抗是目前全球首个且唯一在EGFR-TKI耐药后非鳞状NSCLC领域取得PFS与OS双显著获益的PD-1/VEGF双特异性抗体。HARMONi-A研究证实，依沃西单抗联合化疗显著延长中位PFS（7.1个月 vs 4.8个月），降低疾病进展或死亡风险54%；最终OS分析显示，联合治疗组中位OS达16.8个月，较对照组的14.1个月显著延长（HR=0.74，p=0.019）[3]。
在脑转移亚组中，依沃西单抗同样展现出优异的颅内活性。HARMONi-A研究中，基线伴脑转移患者依沃西联合化疗组颅内PFS达8.4个月，对照组仅5.4个月（HR=0.33，p=0.005），降低颅内进展风险67%。HARMONi研究中，基线伴脑转移患者接受依沃西联合化疗后颅内mPFS达10.1个月，显著优于对照组的6.5个月（HR=0.53），降低颅内进展或死亡风险47%；12个月颅内进展累积发生率10.4% vs 35.7%（p=0.0007）；基线无脑转移患者12个月累积发生率仅为3.2% vs 9.5%（p=0.0136），降低约2/3，体现了依沃西在治疗和预防脑转移方面的双重获益[4-5]。然而，上述证据均来自脑转移人群，柔脑膜转移作为脑转移中更为凶险的类型，依沃西单抗的数据尚属空白。
聚焦柔脑膜转移后线治疗空白：本研究的设计考量
在临床实践中，部分柔脑膜转移患者经高剂量酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合腔内注射化疗后，仍存在治疗失败的可能，后续治疗应如何选择，目前尚无报道。这一临床困境与前述证据缺口相互印证，凸显了探索新型治疗策略的迫切性。因此，本研究首次回顾性分析了依沃西单抗联合静脉化疗及鞘内/脑室内化疗的安全性及有效性，其中80%以上的患者同时联合了腔内注射化疗和脑室内化疗，旨在为这批难治性柔脑膜转移患者探索更优的临床治疗策略。
《肿瘤瞭望》：请您基于本次研究结果及药物作用机制，谈谈依沃西单抗联合方案在EGFR-TKI治疗失败后难治性柔脑膜转移中的临床疗效及安全性如何？
李晓燕教授：本研究纳入33例患者，均经影像学和细胞学验证为柔脑膜转移，且均在高剂量第三代EGFR-TKI治疗失败后出现疾病进展。这些患者均接受过重度多线治疗，既往治疗线数范围为3~6线，中位治疗线数为4线，其中66.7%的患者接受过至少4线治疗[6]。值得注意的是，72.7%的患者基线ECOG体能状态评分（ECOG PS）为2~3分，体力状况较差，这与柔脑膜转移的临床特点密切相关。
在既往使用第三代EGFR-TKI治疗柔脑膜转移时，中位PFS仅为5.3个月，表明这批患者在前序治疗中获益有限，亟需探索更为有效的治疗方案。此外，82.8%的患者除接受依沃西单抗联合化疗外，还联合了腔内注射化疗和脑室内化疗，这种多模式联合治疗策略为患者带来了更优的生存获益和疾病控制。
颅内与颅外双重控制：DCR均超80%，疗效信号明确
在此高度难治人群中，无论颅内还是颅外，结果均令人鼓舞。中位OS达到8.54个月，RANO-LM评估的中位PFS为6.54个月。
在29例依据RANO-LM标准评估颅内疗效的患者中，颅内ORR为20.7%，颅内疾病控制率（DCR）为82.8%。在25例具有可测量可评估颅外病灶的患者中，采用RECIST 1.1标准评估，ORR为24%，DCR为92%。提示依沃西单抗联合化疗及局部治疗的综合方案，已展现出初步的疗效信号。
不良反应以血液学为主，整体安全可控，功能状态改善率达90%
45.2%的患者出现≥3级不良反应，但以血液学毒性为主，如白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血等，考虑与化疗的相关性更为密切。9.1%的患者出现依沃西单抗相关剂量减量，但无永久停药；相比之下，化疗相关的剂量调整更为多见，21%的患者出现化疗减量，6%的患者出现化疗永久停药。此外，对于晚期肺癌患者，免疫相关性肺炎的发生率备受关注。在本研究中，即便为后线治疗患者，免疫相关性肺炎的发生率仍非常低，表明该方案的安全性经得起检验。
除疗效与安全性指标外，我们也特别关注了患者CNS功能的改善。33.3%的患者（即1/3）ECOG PS评分获得提升，90.9%的患者保持了较好的PS状态或维持稳定，未出现恶化。在33例患者中，仅3例出现CNS功能恶化。这提示维持功能状态对这部分患者至关重要。
《肿瘤瞭望》：您认为本研究结果对当前临床实践具有怎样的指导意义？展望未来，为进一步确证依沃西单抗在非小细胞肺癌脑转移及柔脑膜转移患者中的临床潜力及筛选优势人群，有哪些值得深入探索的研究方向？
李晓燕教授：本研究为目前为止全球首个聚焦柔脑膜转移患者的研究，且针对的是经高剂量第三代TKI治疗失败后、即确诊柔脑膜转移后的后线治疗人群。依沃西单抗联合化疗为首次报道，尽管为回顾性研究，但为临床实践提供了重要的证据和依据，填补了该领域的空白。我们也观察到了较好或可接受的疗效，包括6个月PFS率和8个月OS结果。当然，作为回顾性研究，其结论仍需前瞻性验证，对于后线治疗而言，我们仍期望更优的结果。
分子与临床双分层：柔脑膜转移精准治疗未来方向
柔脑膜转移的精准治疗，未来应建立在两个维度的分层基础之上。其一为分子分层，柔脑膜转移与脑转移及其他转移在基因组特征上存在差异，需基于分子检测结果指导治疗选择。其二为临床特征分层，柔脑膜转移患者的临床表现高度异质，以颅高压为主和以颅神经损伤为主的患者，其后续治疗策略及全程管理侧重点各不相同。在明确上述分层框架的基础上，我们希望针对每一亚层患者制定恰当的治疗方案，从而实现疗效提升、PFS延长，同时不增加不良反应。
为此，我们计划开展一项多队列研究，目标人群为脑转移及柔脑膜转移患者，验证以依沃西单抗为基础的联合方案在不同治疗时机的有效性和安全性。
从后线到一线：依沃西单抗脑预防潜力初显，全程管理可期
依沃西单抗作为双特异性抗体，已获批EGFR-TKI耐药后NSCLC二线治疗的适应症。本届大会，HARMONi-2研究已公布依沃西单抗对比帕博利珠单抗的OS结果，显示出明显提升，且其中脑转移亚组的获益与整体获益一致，这给予我们很大的信心[7]。无论是基线伴脑转移还是无脑转移的患者，后续发生颅内进展的比例均有所下降，一定程度上我们认为其起到了脑预防的作用。这对于患者而言意义重大，因为脑转移尽管经过多学科综合治疗和评估，仍是影响生存的短板。
因此，我们希望继续通过多学科精准分层、综合评估、动态讨论，以及药物迭代和策略优化，使脑转移患者均能得到良好的全程管理，获得更好的总生存。
专家简介
李晓燕 教授
肿瘤学博士 主任医师 教授 博士研究生导师
北京天坛医院 肿瘤内科 主任，联合党支部书记
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中国脑转移瘤多学科诊疗协作组 副组长
北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会 主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会 副主任委员
北京肿瘤防治协会肿瘤青年委员会 副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组 组长
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 常委
国家自然科学基金评审专家负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市教委-市自然联合重点项目、首都临床特色应用研究等多项课题
参考文献：
1. 郑媚美,吴一龙,等.非小细胞肺癌脑转移的治疗策略.中华转移性肿瘤杂志, 2018,1(3) : 7-13.
2. Han G, et al. A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma: is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis? Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56998-57010.
3. Zhang L, et al. Final Overall Survival Analysis : HARMONi-A Study Ivonescimab + chemotherapy versus Chemotherapy in patients with EGFR-mutant NSCLC progressed on EGFR TKI. 2025 SITC. 1348.
4. Le X, et al. Intracranial efficacy of ivonescimab plus chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor-resistant, EGFR-mutated non-small cell lung cancer in the HARMONi study. 2026 ELCC. 15P.
5. Zhang L, et al. Intracranial Progression-Free Survival With Ivonescimab Compared to Placebo in the HARMONi-A Trial of Patients With Previously Treated EGFR Mutation–Posittve Non–Small Cell Lung Cancer. 2024 ESMO IO. 134P
6. Xiaoyan Li, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy for Refractory Leptomeningeal Metastasis After High-Dose EGFR-TKI Failure in EGFR-Mutated NSCLC. 2026 WCLC. MO12.06
7. Caicun Zhou, et al. Overall Survival Analysis From HARMONi-2: Ivonescimab vs Pembrolizumab as First-Line Treatment for PD-L1-Positive NSCLC. 2026 WCLC. OA14.01