在HER2阳性晚期胃癌的治疗领域，一线治疗后缺乏高效标准的抗HER2药物一直是临床面临的严峻挑战。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新型抗体偶联药物（ADC），凭借其独特的药理机制，在关键性临床研究DESTINY-Gastric04中取得了重大突破，显著延长了患者总生存期，确立了新的治疗标准。然而，注册研究结果能否在更广泛、更复杂的真实临床实践中得到重现，以及如何识别优势获益人群、优化治疗策略，成为临床决策中亟需解答的关键环节。
编者按：在HER2阳性晚期胃癌的治疗领域，一线治疗后缺乏高效标准的抗HER2药物一直是临床面临的严峻挑战。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新型抗体偶联药物（ADC），凭借其独特的药理机制，在关键性临床研究DESTINY-Gastric04中取得了重大突破，显著延长了患者总生存期，确立了新的治疗标准。然而，注册研究结果能否在更广泛、更复杂的真实临床实践中得到重现，以及如何识别优势获益人群、优化治疗策略，成为临床决策中亟需解答的关键环节。
为此，EN-DEAVOR系列研究应运而生。该系列研究通过真实世界队列验证、预后因素探索及治疗策略分析，系统地构建了关于T-DXd应用的全方位证据链。其核心价值在于，不仅大规模证实了T-DXd在后线治疗中的真实世界疗效与安全性，更通过深入分析，为临床精准识别优势人群、优化与免疫治疗的序贯衔接提供了关键洞察。为系统梳理并传递这些关键见解，本文旨在全景解析EN-DEAVOR系列研究，整合其从疗效验证、预后分层到治疗优化（特别是与免疫治疗的序贯）的完整证据链，以期为临床医生提供可信任的决策参考。
一、背景：HER2 阳性晚期胃癌治疗格局与 T-DXd 标准确立
在全球胃癌治疗版图中，约20%的晚期或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达或扩增——这一分子特征不仅驱动肿瘤增殖侵袭，更成为精准干预的关键靶点。目前，HER2阳性胃癌一线治疗以曲妥珠单抗联合化疗为基石，但二线治疗尚缺乏有效的抗HER2治疗策略。
转机始于ADC药物T-DXd的问世。作为新一代HER2靶向ADC，T-DXd凭借高药物抗体比（DAR≈8）、强效拓扑异构酶I抑制剂载荷及独特的膜通透性“旁观者效应”，突破传统单抗局限。其关键注册研究DESTINY-Gastric01奠定了其在后线治疗中的地位[1]，随后的DESTINY-Gastric04 III期研究更进一步，将T-DXd的战线成功前移至二线[2]。该头对头研究表明，与标准治疗方案雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）相比，T-DXd单药可大幅延长患者总生存期（mOS突破14.7个月），2年OS率实现翻倍，且安全性表现良好。基于此，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于2026年1月14日正式批准T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌的二线治疗，使其成为当前中国首个且唯一获批该适应证的抗HER2治疗方案，从而确立了全新的治疗标准。
然而，注册研究虽奠定疗效基石，真实世界证据仍显薄弱：日本虽于2020年9月率先批准T-DXd用于既往治疗失败的HER2阳性晚期胃癌，但早期的真实世界研究样本量有限。为了弥合这一差距，验证T-DXd在更广泛患者群体中的表现， EN-DEAVOR系列研究应运而生。该系列研究通过“原研究验证总览——二次分析聚焦预后——探索性分析优化序贯”的主线，系统性地构建了T-DXd在真实世界中的完整证据链。
二、EN-DEAVOR 研究：（日本）真实世界疗效与安全性的首次大规模验证
EN-DEAVOR研究[3]是一项覆盖日本63家中心的多中心、回顾性真实世界队列研究，旨在全面评估T-DXd在常规临床实践中作为三线及以上治疗的疗效与安全性。研究纳入2020年9月25日至2021年9月30日期间启动T-DXd治疗的312例经病理确诊（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）的不可切除晚期或复发性胃癌/GEJ腺癌患者，中位随访时间8.3个月，提供了迄今最大规模的亚洲人群RWE数据。
关键研究结果令人振奋：入组患者的mOS达8.9个月，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为4.6个月，中位至治疗失败时间（TTF）为3.9个月；在具有可测量靶病灶的226例患者中，客观缓解率（ORR）高达42.9%，疾病控制率（DCR）达81.4%，其中，完全缓解（CR）2.2%、部分缓解（PR）40.7%（图1）。安全性方面，T-DXd的安全性特征总体可控，未发现新的安全信号。这些数据有力地证明，即便在常规临床实践中用于后线治疗，T-DXd依然能为患者带来显著的生存获益和高应答率，与关键临床试验结果相互印证。
图1. T-DXd的生存结局：A . OS率，B. rwPFS率和 C. TTF率
总之，EN-DEAVOR研究的核心价值在于，首次通过大规模真实世界数据证实了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中的广泛有效性和可管理的安全性，为临床医生在常规实践中有信心应用该药物提供了坚实的证据支持。
三、二次分析：T-DXd 后线治疗预后因素与获益人群精准识别
在证实整体有效性的基础上，临床更关心的问题是：究竟哪些患者更能从T-DXd治疗中获益？EN-DEAVOR的二次分析正是为了解答这一问题，旨在识别影响T-DXd疗效（rwPFS和ORR）的关键预后因素，从而指导精准治疗决策[4]。研究采用严谨的Cox与Logistic回归模型，对307例三线及以上治疗患者进行多维度预后建模，首次系统揭示影响rwPFS与ORR的关键生物学与临床变量。
多因素分析锁定四大阳性预后因素：（表1-2）
1）HER2免疫组化（IHC）3+：相比于IHC 2+且ISH+的患者，HER2 IHC 3+高表达患者有更长的rwPFS（HR 0.65），ORR也显著更高；
2）肠型组织学：相比弥漫型等其他组织学类型，肠型分化良好的患者预后更优（HR 0.59）；
3）改良格拉斯哥预后评分（mGPS）为0/1：该评分结合C反应蛋白和白蛋白水平，反映患者全身炎症与营养状态良好，是rwPFS的独立正向预测因子（HR 0.71），提示其评估价值可能优于体能状态评分（ECOG PS）；
4）既往曲妥珠单抗治疗时间长：既往曲妥珠单抗治疗持续时间长于中位值（6.5个月）的患者，其rwPFS（HR 0.75）和ORR（OR 2.02）均显著更好。值得注意的是，该因素是多因素分析中唯一预测ORR改善的独立因素，其预测效力甚至超越了HER2表达强度，且不受HER2肿瘤异质性或治疗中HER2丢失的影响，临床稳健性极高。
更值得强调的是“广谱获益”证据：即使在曲妥珠单抗暴露最短（<6.5个月）亚组，中位rwPFS仍达3.42个月；IHC 2+/ISH+患者虽ORR低于IHC 3+组，但rwPFS无统计学差异。这表明T-DXd的疗效不会因单一不利因素而归零，其临床适用性远超传统靶向药。此外，mGPS作为全身炎症与营养状态的整合指标，其优越性甚至超越ECOG PS，这提示：临床应在启用T-DXd前常规检测CRP与白蛋白，以更早识别潜在获益者。
表1：rwPFS的单因素和多因素分析结果
表2：ORR的单因素和多因素分析结果
综上，EN-DEAVOR的二次分析研究不仅实现了T-DXd获益人群的精准分层，更传递了明确临床信号：对于mGPS良好、肠型组织学或既往曲妥珠单抗获益持久者，应优先、尽早启用T-DXd；而对于其他患者，亦不应因非绝对优势而放弃这一有效选择。
四、探索性研究：免疫序贯 T-DXd 的时间间隔与疗效/安全性关联
随着免疫检查点抑制剂（ICI）在胃癌一线应用日益普及，如何科学排兵布阵、最大化序贯治疗协同效应，成为临床新课题。基于“免疫治疗可能增强序贯靶向治疗的抗肿瘤活性”这一科学假设，EN-DEAVOR研究进一步进行了探索性分析，旨在评估既往免疫治疗（纳武利尤单抗）与启动T-DXd的时间间隔，对后续疗效与安全性的影响[5]。
研究将患者分为三个组别：A组（免疫治疗结束后≤2个月接受T-DXd）、B组（>2个月后接受T-DXd）和C组（未接受过免疫治疗）。结果清晰显示，T-DXd启动时机至关重要：A组患者（短间隔序贯）获得了最佳疗效，其中位rwPFS长达6.93个月，显著优于B组的4.63个月（HR=0.59），疾病进展或死亡风险降低41%。A组的ORR也高达54.9%，远高于B组的30.8%。在生存获益上，A组中位OS为11.56个月，也显示出优于B组（8.15个月）的数值趋势（图2）。多因素分析进一步证实，ICI治疗结束间隔时间≤2个月是rwPFS的独立改善因素（HR=0.63）。更重要的是，安全性分析显示A组≥3级AEs发生率为50.8%，与B组（58.7%）和C组（43.8%）相似，间质性肺炎发生率也未见显著增加。这充分表明，在免疫治疗后尽早（≤2个月）换用T-DXd，可在不增加严重毒性的前提下，获得更优的治疗效果。
图2. 不同免疫治疗时间对rwPFS影响的Kaplan-Meier分析
这一发现具有深刻机制启示：ICI可能通过重塑肿瘤免疫微环境、增强抗原呈递及T细胞浸润，为后续T-DXd的“旁观者效应”创造更有利的生物学土壤。≤2个月的紧密衔接，或恰处于免疫激活峰值窗口期，实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化增效。该探索为临床实践提供可操作路径：对已完成ICI治疗的HER2阳性患者，若病情允许，应积极考虑在2个月内无缝衔接T-DXd，以期获得协同增效。
五、证据整合与实践：EN-DEAVOR 系列研究的临床启示
1）构建闭环证据链，夯实 T-DXd 应用基础：综合以上观点可发现，EN-DEAVOR 系列研究与DESTINY-Gastric01/04 等注册研究形成了完整的循证证据链——从指南推荐的注册研究证据，到真实世界的疗效安全性验证，再到预后因素的精准分层，最终到序贯治疗策略的优化，实现了从“药物有效性证实”到“临床精准应用”的全方位覆盖，为 T-DXd 在 HER2 阳性晚期胃癌中的全程应用提供了坚实的循证支持。
2）基于以上研究证据，临床实践中应把握以下要点：
- 二线治疗应以DESTINY-Gastric04研究与NMPA获批为依据，T-DXd为标准治疗方案。对于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的HER2阳性晚期胃癌患者，应优先考虑T-DXd治疗。
- 三线及以上治疗中，EN-DEAVOR研究证实T-DXd真实世界有效且安全，可常规应用。对于进展至后线的患者，T-DXd仍是重要的治疗选择。
- 精准选择方面，应优先推荐IHC 3+、肠型、mGPS低、既往曲妥珠单抗获益时间长的患者使用T-DXd。但需要注意的是，T-DXd在全人群中均具有治疗价值，即使在不利亚组中仍能带来有意义的获益，不应因少数不利因素而排除使用。
- 序贯策略上，探索性分析支持免疫后2个月内启动T-DXd的治疗策略，能够提升疗效。对于接受过免疫治疗的患者，应在免疫治疗进展后尽早转换至T-DXd，以实现最佳临床获益。
此外，临床实践中还应关注T-DXd的安全性管理，特别是间质性肺炎的监测。mGPS可能比ECOG PS更敏感地反映患者全身状态，建议在启动T-DXd前常规检测C反应蛋白与白蛋白以计算mGPS，为治疗决策提供参考。
参考文献：
1. Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024 May 14.
2. Shitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxelin Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
3. Kawakami H, et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer. 2025;28(1):51-61.
4. Nakanishi K, et al. Prognostic factors and treatment response in HER2-positive gastric cancer patients receiving trastuzumab deruxtecan: secondary analysis of the EN-DEAVOR study. ESMO Gastrointest Oncol. 2025 May 27;8:100184.
5. Narita Y, et al. Impact of prior immune checkpoint inhibitor on trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory analysis of the EN-DEAVOR study[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2026: hyaf216.
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CN-20260601-00010，有效期2026年12月31日