本期指南优解，特别邀请中山大学附属第一医院彭建军教授，从机制解析以及临床循证证据维度，系统梳理HER2阳性胃癌的治疗破局路径，为临床实践提供参考。
编者按：HER2是胃癌领域首个经大规模临床验证的精准治疗靶点，然而自ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准治疗地位后，后续抗HER2治疗探索长期未能取得突破。直至新型抗体偶联药物（ADC）问世，这一僵局才被打破。2025年公布的DESTINY-Gastric04全球III期研究[1]首次证实，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗较雷莫芦单抗联合紫杉醇的标准方案可带来显著总生存获益，成为该领域十余年来首个里程碑式的阳性结果。基于该研究数据，2026年1月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd用于既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的二线治疗，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》亦将T-DXd列为二线治疗I级推荐方案（1A类证据）[2]，填补了二线抗HER2 ADC治疗的空白。
本期指南优解，特别邀请中山大学附属第一医院彭建军教授，从机制解析以及临床循证证据维度，系统梳理HER2阳性胃癌的治疗破局路径，为临床实践提供参考。
一、多重机制驱动曲妥珠单抗耐药，二线治疗面临长期困局
HER2阳性胃癌的耐药是多层面、多因素共同作用的结果，其复杂性既源于肿瘤本身的生物学异质性，也与治疗诱导的分子演化密切相关，这也是既往二线抗HER2探索屡屡受挫的核心原因。
（一）曲妥珠单抗经治后的核心耐药机制
HER2表达的时空异质性是最基础的耐药驱动因素。胃癌的HER2表达存在显著的瘤内、瘤间异质性，单张切片内即可观察到瘤内异质性的病例占比约50%，不同蜡块间表达存在显著差异的比例达30.1%[3]。在曲妥珠单抗的治疗选择压力下，HER2表达进一步发生动态变化：约34.8%~68.8%的初始HER2阳性病例在治疗后出现HER2表达丢失或下调，直接导致依赖HER2结合的靶向药物失去作用靶点[4]。这种动态变化使得基于基线活检制定的治疗方案，在疾病进展时往往已不再匹配肿瘤的分子特征。
信号通路的旁路激活与下游异常是另一类常见耐药机制。曲妥珠单抗的核心作用之一是阻断HER2下游的PI3K/AKT、MAPK等增殖信号通路，而治疗过程中，EGFR、MET、HER3等其他受体酪氨酸激酶可代偿性激活，通过异源二聚体维持下游生存信号传导；同时，PTEN缺失、PIK3CA突变等下游分子异常也可导致信号通路持续活化，使曲妥珠单抗的通路阻断作用失效[5]。
此外，肿瘤免疫微环境的免疫抑制状态也参与耐药形成。HER2阳性胃癌的肿瘤微环境本身呈现免疫抑制特征，M2型肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞、髓源性抑制细胞等通过分泌抑制性细胞因子、构建物理屏障等方式，削弱曲妥珠单抗介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应；治疗诱导的分子演化中，免疫抑制网络进一步活化，从而降低治疗应答[5]。
（二）新一代ADC机制革新：从生物学层面破解耐药困局
T-DXd作为新型ADC的代表药物，通过结构设计的全面优化，从机制层面针对性地解决了传统抗HER2药物面临的核心耐药难题。T-DXd由三部分构成：与曲妥珠单抗氨基酸序列一致的人源化抗HER2 IgG1单抗、可裂解的四肽连接子、以及拓扑异构酶I抑制剂载荷DXd，其耐药破解能力主要体现在三个核心维度；
第一，高药物抗体比（DAR≈8）提升有效载荷递送效率。传统ADC的DAR通常仅为2~4，而T-DXd通过定点偶联技术实现了约8的高DAR，单个抗体分子可携带8个细胞毒载荷，能够向肿瘤局部递送更高剂量的细胞毒性药物。
第二，强效旁观者效应克服肿瘤异质性。T-DXd的载荷DXd具有良好的细胞膜通透性，在肿瘤细胞内被释放后，可穿透细胞膜扩散至邻近细胞。胃癌的HER2瘤内异质性发生率可达30%~70%[5]，是传统靶向药物疗效受限的重要原因，而旁观者效应能够突破靶抗原表达异质性的限制，对异质性病灶实现广泛的清除，从而有助于缓解由异质性引起的耐药问题。
第三，非信号通路依赖的杀伤模式规避旁路激活耐药。与曲妥珠单抗通过阻断HER2信号通路发挥作用不同，T-DXd的核心抗肿瘤机制是将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞内，通过DXd抑制拓扑异构酶I、诱导DNA损伤直接造成肿瘤细胞死亡，不依赖HER2下游信号通路的完整性。
二、DESTINY-Gastric04确立二线新标准，重构全程诊疗格局
T-DXd的机制优势通过严格的临床研究得到验证，DESTINY-Gastric04研究的阳性结果，不仅确立了T-DXd的二线标准治疗地位，更从根本上重构了HER2阳性胃癌的全程诊疗模式。
（一）头对头III期研究证实生存优效性
DESTINY-Gastric04是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床研究[1]，共纳入494例经一线曲妥珠单抗联合化疗治疗进展后、经活检证实仍维持HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者，按1:1随机分配接受T-DXd 6.4mg/kg每3周一次单药治疗，或雷莫芦单抗联合紫杉醇标准治疗。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。
研究结果显示，T-DXd组的中位OS达到14.7个月，显著优于对照组的11.4个月，死亡风险降低30%（HR=0.70，95%CI0.55~0.90，P=0.004）；2年总生存率达到29.0%，是对照组13.9%的两倍以上。在次要终点方面，T-DXd组的中位PFS为6.7个月，较对照组的5.6个月显著延长（HR=0.74，95%CI 0.59~0.92，P=0.007）；确认的ORR为44.3%，显著高于对照组的29.1%（P<0.001），中位缓解持续时间为7.4个月，长于对照组的5.3个月。
总生存期、无进展生存期及缓解持续时间
值得关注的是，研究纳入了约20%的中国大陆及其他地区人群，亚组分析显示该人群的获益趋势更为突出：T-DXd组中位PFS为7.2个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI0.38~1.00）；中位OS为14.8个月，较对照组的9.7个月呈现更优的生存改善趋势，提示T-DXd是契合中国胃癌患者临床需求的治疗方案。
（二）安全性可控，契合临床实践需求
在安全性方面，T-DXd同样表现出良好的耐受性。研究数据显示，T-DXd组与对照组的中位治疗持续时间分别为5.4个月和4.6个月，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率为50.0%，低于对照组的54.1%；导致药物减量、剂量中断的不良事件发生率也均低于对照组，整体治疗耐受性更优。
对于间质性肺病（ILD），T-DXd组经裁定的药物相关ILD/肺炎发生率为13.9%，其中绝大多数为1~2级，≥3级ILD的发生率仅为0.4%，未出现致死性ILD病例。在DESTINY-Gastric06桥接研究[6]中，≥3级ILD的发生率为0%。
（三）推动诊疗范式全面重构
新型ADC药物确立二线标准治疗地位后，抗HER2治疗可贯穿一线到后线的完整治疗周期。相信未来随着指南的规范化推进，将会有更多HER2阳性胃癌患者从全周期的抗HER治疗中获益。
参考文献：
1、Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
2、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026.
3、Zhang H, Wang Y, Wang Y, Wu D, Lin E, Xia Q. Intratumoral and intertumoral heterogeneity of HER2 immunohistochemical expression in gastric cancer. Pathol Res Pract. 2020;216(11):153229. doi:10.1016/j.prp.2020.153229
4、Jubashi A, Nakayama I, Shitara K. Trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-positive gastric cancer: a comprehensive review. Future Oncol. 2025;21(30):4043-4056. doi:10.1080/14796694.2025.2589996
5、谢意,关鹏飞,刘丹,等.胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望[J].科学通报,2026,71(7):1431-1449.
6、Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
彭建军 教授
中山大学附属第一医院胃肠外科中心 副主任医师，医学博士，硕士生导师
Annals of Oncology子刊Focus on GI tumors编委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会委员
CFDA药物临床研究数据核查员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常务委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员
广东省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会委员
广东省医师协会肿瘤科医师分会委员
广东省精准医学应用学会结直肠癌分会委员
广州抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员
广州抗癌协会胃癌专业委员会委员
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
CN-20260814-00001，有效期2028年8月14日