第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。作为肿瘤领域的盛会，ASCO年会汇聚了全球的专家学者，多项重磅研究报道结果不断出炉。肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授在ASCO会议现场对本届大会HR+/HER2-早期乳腺癌领域的两个亮点研究进行解读，以传递最新学术信息。
编者按：第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。作为肿瘤领域的盛会，ASCO年会汇聚了全球的专家学者，多项重磅研究报道结果不断出炉。肿瘤瞭望特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授在ASCO会议现场对本届大会HR+/HER2-早期乳腺癌领域的两个亮点研究进行解读，以传递最新学术信息。
刘强教授：本届ASCO大会，继乳腺癌领域最具突破性的NATALEE研究结果公布之后，HR+/HER2-早期乳腺癌领域还有几项重要研究也公布了相关结果，我将与大家进行分享解读。
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Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer:Analysis from the PENELOPE-B trial
PENELOPE-B是一项随机、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床研究，纳入了HR+/HER2-、新辅助化疗后仍有残留侵袭性疾病的乳腺癌患者，旨在评估在标准内分泌治疗（ET）基础上增加1年哌柏西利的治疗疗效。既往公布的结果显示，研究没有达到延长iDFS的主要终点。Nicholas C.Turner教授在本届ASCO大会上带来了“Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer:Analysis from the PENELOPE-B trial.（摘要号：502）”的报告，公布了PENELOPE-B研究入组人群的ctDNA监测能否用于预测HR+/HER2-乳腺癌早期复发的相关数据。
研究者选择了PENELOPE-B试验纳入的1250例患者中的129例（入组时未接受过内分泌治疗的患者），对78例在基线时成功进行ctDNA检测的患者进行了分析。在基线（完成新辅助化疗和手术后）、第7周期前（ET+/-哌柏西利治疗后约6个月）、治疗结束（EOT，内分泌加靶向治疗一年后）时采集了血浆样本，共对210份血浆样本进行了分析处理。采用Cox比例风险模型分析ctDNA与无侵袭性疾病生存（iDFS）率和无远处转移生存（DDFS）率的关系。
本次ASCO大会上报道了中位随访42.9个月的数据。结果显示，78例患者基线ctDNA的检出率为9%（7/78），7例基线时检测到ctDNA的患者中，29%（2/7）在后来的样本中未检测到ctDNA。值得说明的是，该2例患者均接受了哌柏西利联合内分泌治疗，提示哌柏西利联合内分泌治疗可能对ctDNA有一定的清除作用。基线时未检测到的患者中，有4%（3/71）在后来的样本中检测到ctDNA。尽管4%这一数值较低，但3例ctDNA阳性患者在随后都出现了复发，说明ctDNA检出后患者的复发风险较高。
刘强教授认为，该研究再一次证实了ctDNA在早期乳腺癌中的预后预测价值，基线ctDNA阳性患者的复发风险是阴性患者的6-11倍，且能够较临床复发转移提前十几个月预警，但仍存在一些不足之处，主要在于：第一，研究样本量较少。因为ctDNA目前的检测成本和费用较为昂贵，所以难以开展大规模的研究。第二，患者检测ctDNA采血的时间存在一定的问题。该研究基线采血时间是患者完成新辅助化疗和手术后、辅助内分泌之前，患者可能在新辅助化疗之前为ctDNA阳性，但通过新辅助化疗暂时达到了阴性的状态。此外，该研究结果也提示我们：1、目前ctDNA检测的灵敏度还比较低。尤其是在化疗之后进行ctDNA检测，灵敏度会比较低，如果在系统治疗包括化疗开始之前检测应该能够提高灵敏度。2、ctDNA的特异度比较高，手术后ctDNA阳性的病人基本上都会出现复发转移，可以通过术后ctDNA检测将一部分高危病人筛选出来，但该研究中哌柏西利的使用并不能改变ctDNA阳性患者的复发结局，提醒我们可能需要更强力的治疗手段来逆转其临床结局。3、值得注意的是，ctDNA短时间内阴性并不代表患者不会出现复发转移，我们可能需要术后更长时间的ctDNA监测来加强随访，才能够尽早尽可能地筛选出那些高危复发患者。
Nicholas C.Turner教授也表示，该研究中使用的ctDNA检测方法是通过个性化定制的，虽然已经被FDA批准，但是要想真正的帮助到病人，我们还需要开展更多的研究进行尝试。如探索ctDNA检测的时间点、cut off值、检测频率等，这些目前在临床都是存在疑问的，也是该研究没有解答的。但无论如何，该研究告诉我们ctDNA检测对HR+/HER2-乳腺癌患者近期的复发风险预测价值也是比较高的。虽然目前ctDNA的阳性率还不是很高，但只要患者ctDNA为阳性，其复发风险就非常高，这也是值得我们关注的。
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Evaluation of PAM50 intrinsic subtypes and ROR scores in HR+/HER2-breast cancers diagnosed in premenopausal women:a secondary analysis of the SOFT trial
年轻乳腺癌患者的治疗近年来备受关注，如何在年轻乳腺癌患者中使用基因检测，并准确预测其复发风险也是一个备受争议的话题。既往研究结果提示，年龄＜50岁和≥50岁的乳腺癌患者基因检测的预测价值是不同的。在更年轻患者中，预测基因检测的价值也尚未有相关报道。今年发表的第一版中国年轻乳腺癌诊疗专家共识也对该问题进行了探讨。
本次ASCO大会上报道了SOFT试验的二次分析结果——绝经前HR+/HER2-乳腺癌女性的PAM50内在亚型和ROR评分对于不同年龄段的年轻乳腺癌的预后价值和复发风险预测能力。SOFT是针对绝经前HR+/HER2-辅助内分泌治疗的一项研究，研究结果提示，与他莫昔芬单药辅助治疗相比，在他莫昔芬（T+OFS）或依西美坦（E+OFS）辅助内分泌治疗的基础上加用卵巢功能抑制（OFS）可降低复发风险。SOFT试验二次分析评估了PAM50亚型和ROR评分在一部分患者中的应用价值。
SOFT试验二次分析共对1084个患者进行了PAM50检测，各亚组间的人数并不均衡。该研究旨在了解不同年龄段的年轻乳腺癌患者PAM50和ROR的评分情况，以及能否预测患者的复发风险、内在分子分型对预后的影响等。本研究的主要终点是无远处复发间期（DRFI），次要终点是无乳腺癌间期（BCFI）和无病生存期（DFS）。
在该分析中，对于绝经前＜40岁的患者定义为very young（非常年轻），≥40岁定义为young（年轻）。研究结果提示，＜40岁和≥40岁的患者PAM50内在分子分型是明显不同的。例如，在＜40岁的患者中，luminal A型患者占53%，luminal B型患者占39%，而≥40岁的患者中，luminal A型患者占75%，luminal B型患者占21%。
此外，同样分型不同年龄的患者10年DRFI也存在明显差别。在luminal A型患者中，＜40岁的患者10年DRFI为82.4%（95%CI：76.5～88.8），≥40岁的患者10年DRFI为93.1%（95%CI：91.0～95.3）。在luminal B型患者中，＜40岁的患者10年DRFI为74.2%（95%CI：66.3～83.0），≥40岁的患者10年DRFI为84.6%（95%CI：79.2～90.5）。研究结果表明，越年轻的患者luminal B型乳腺癌的比例越高，luminal A型乳腺癌患者的比例越少。若同为luminal A型乳腺癌，患者越年轻，其复发风险也越高。
研究者根据PAM50 ROR评分将患者分为了高、中、低三类。整体来看，ROR评分越高，患者的复发风险也会越高：高ROR评分患者10年DRFI为76.1%（95%CI：71.8～80.7），中等ROR评分患者91.4%（95%CI：87.8～95.2），低ROR评分患者10年DRFI为96.2%（95%CI：94.3～98.2）。
研究者还根据患者的淋巴结状态对患者复发风险进行了预测。在淋巴结阴性患者中，＜40岁的患者ROR高评分占36%，ROR中等评分占27%，ROR低评分占37%；≥40岁的患者ROR高评分占14%，ROR中等评分占22%，ROR低评分占64%，这表明年龄对淋巴结阴性病人的评分有明显影响。在淋巴结阳性患者中，＜40岁的患者ROR高评分占80%，ROR中等评分占18%，ROR低评分占2%；而≥40岁的患者ROR高评分占66%，ROR中等评分占27%，ROR低评分占7%。
在淋巴结阴性患者中，ROR高评分患者的10年DRFI为83.4%（95%CI：77.1～90.2），中等评分患者10年DRFI为93.4%（95%CI：89.5～97.4），低评分患者10年DRFI为96.9%（95%CI：95.1～98.7）；在淋巴结阳性患者中，ROR高评分患者的10年DRFI为72.1%（95%CI：66.5～78.2），中等评分患者10年DRFI为87.0%（95%CI：79.4～95.3），低评分患者10年DRFI为80.8%（95%CI：63.4～-）。
研究者还发现年龄对患者的预后也有一定的影响。＜40岁的ROR高评分患者10年DRFI仅为69.1%（95%CI：62.1～76.8），但在≥40岁的ROR高评分患者患者中，10年DRFI为81.7%（95%CI：76.5～87.2）。由此可见，年龄对ROR高评分患者的复发有很大影响。对于ROR中等评分患者来说，＜40岁的患者10年DRFI为88.7%，≥40岁的患者10年DRFI为92.5%。在低评分患者中，＜40岁的患者和≥40岁的患者10年DRFI差别不大，分别是94.1%（95%CI：87.9～-）和96.6%（95%CI：94.6～98.6）。
该研究揭示：1、＜40岁的人群中luminal B型患者数量更多，预后相对更差。即使同样使用ROR评分进行矫正后，患者年龄对预后也有显著影响。2、PAM50基因检测结果在＜40岁人群中与≥40岁人群中的复发风险有所不同，但通过ROR高、中、低评分，仍能有效区分不同年龄段患者的复发风险，显示PAM50评分基因检测在包括极年轻乳腺癌的年轻患者中应用，仍有较好的预后预测价值。
刘强教授
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组（BCY）成员
亚洲乳腺癌协作组（ABCCG）成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
中华内分泌外科杂志和中国普通外科杂志副总编