抗体-药物偶联物（ADCs）是集靶向性和细胞毒性于一体的精准制导的“魔法子弹（Magic-Bullet）”，这一概念的提出已经有一百多年的历史了。
编者按：抗体-药物偶联物（ADCs）是集靶向性和细胞毒性于一体的精准制导的“魔法子弹（Magic-Bullet）”，这一概念的提出已经有一百多年的历史了。2013年，靶向HER2的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）获美国FDA的批准，成为第一个获批上市用于治疗实体瘤的ADC。近年来，随着生物制药工程技术的发展，不断优化的连接子、药物抗体比、可引发“旁观者效应”的药物载荷升级，ADCs逐渐向稳定性提升、药效增强、毒副反应降低的方向改进。
T-DXd（DS-8201）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）等第三代ADCs药物的涌现改变了乳腺癌治疗的格局，这一领域的相关研究也成为了今年ASCO大会汇报的热点和亮点。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授对本届ASCO大会上戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的TROPiCS-02研究和在三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗的NeoSTAR研究进行解读。
LBA1001-Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer.
LBA1001——TROPiCS-02研究的首次结果：一项sacituzumab govitecan（SG）对比医生选择的治疗方案（TPC）用于激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者（Pts）的随机Ⅲ期随机对照研究。
研究背景：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的转移性乳腺癌（MBC）亚型。治疗包括序贯内分泌治疗联合靶向药物后再进行单药化疗，但患者受益持续时间越来越短。SG是一种抗Trop-2抗体-药物偶联物，已获批用于既往接受过≥2种治疗的转移性三阴性乳腺癌（MBC≥1 种）。
Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究（n=54）中HR+/HER2-MBC队列的客观缓解率（ORR）为31.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总体生存期（OS）为12个月，SG的安全性可控。TROPiCS-02是一项Ⅲ期随机研究（NCT03901339），旨在确认SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的预后。
研究方法：入组患者年龄≥18岁且为确定的不可切除的局部晚期HR+/HER2-或MBC，ECOG状态为0或1分，也包括既往接受过2～4次化疗的MBC。如果在（新）辅助治疗后12个月内出现疾病进展，则允许对MBC进行1次既往治疗。患者必须在任何情况下接受过1次紫杉、CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。
将患者以1∶1的比例随机分配，分别接受SG（第1天和第8天静脉注射10 mg/kg，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至疾病进展/出现不可接受的毒性。主要终点是根据RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查（最终分析）的PFS，关键次要终点为OS（第一次计划中期分析）。
结果：数据截止至2022年1月3日，分别有272名和271名患者随机接受SG和TPC治疗。SG组与TPC组的患者特征相似（MBC患者既往接受化疗方案的中位数为3线[范围，0～8]；95%有内脏转移，86%MBC接受过6个月以上的内分泌治疗，60%的患者之前接受过12个月内的CDK4/6 抑制剂治疗，38%的患者接受过超过12个月的CDK4/6抑制剂治疗。SG组（与TPC组相比）改善了中位PFS（5.5 vs 4.0 个月；HR=0.66；95% CI：0.53～0.83；P=0.0003）；两组患者6个月和12个月的PFS率分别为46.1% vs 30.3%和21.3% vs 7.1%。
SG组vs TPC组在OS上显示出了并不显著的差异（13.9 vs 12.3个月；HR=0.84；P=0.143）；相较于TPC组，SG组的ORR（21% vs 14%）和临床获益率（34% vs 22%）更高，两组中位缓解持续时间分别为 7.4个月vs 5.6个月。
总体而言，SG组有74%的患者出现≥3级的不良事件（AE），TPC组有60%的患者出现了≥3级的不良事件；SG组vs TPC组中性粒细胞减少（51% vs 39%）和腹泻（10% vs 1%）最为常见。两组患者中因AE导致停药的患者比例较低，SG与TPC组分别为6% vs 4%。SG组有1例与治疗相关的死亡；TPC组中患者没有出现治疗相关的死亡。
结论：与单药化疗相比，SG具有统计学意义、临床意义的PFS获益，并且在治疗选择有限的HR+/HER2-内分泌耐药、不可切除的局部晚期或MBC患者中具有可控的安全性。
专家点评
TROP-2是一种与HER2相似的跨膜蛋白，存在可被识别的胞外结构域，在乳腺癌中的表达高达80%，戈沙妥珠单抗是全球首个被批准的靶向TROP-2的ADC，于2020年4月22日获得FDA加速批准上市用于二线及以上转移性三阴乳腺癌的治疗。在先前的Ⅰ期和Ⅱ期研究中，SG在晚期HR+/HER2-乳腺癌中已经展示出了良好的疗效，今年ASCO会议上报道了SG针对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期TROPiCS-02临床研究。该研究对比了SG与医生选择的治疗方案（TPC）在接受过CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后线治疗中的疗效。结果显示，SG组的中位PFS和ORR均高于TPC组，可降低患者34%的疾病进展或死亡风险。尽管总生存的数据尚未成熟，但是KM曲线显示，SG组和对照组的生存已经显现出差异，体现出未来OS获益的趋势。
目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是不伴内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌标准的一线治疗方案，但进展后的最佳治疗策略仍不明确，尤其是经历过多线解救治疗后的患者可选择的药物有限且疗效不佳。HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗仍然存在巨大的未被满足的临床需求。
TROPiCS-02的入组人群当中，患者内脏转移的比例高达95%，且几乎均为CDK4/6抑制剂经治人群，60%的患者CDK4/6抑制剂的治疗不超过1年，67%的患者曾接受过PARP抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂的靶向治疗，所有患者均接受过化疗，这都与当前临床实际相吻合。SG为CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供了新思路。此外，针对HR+/HER2低表达的DESTINY-Breast04研究也包含了类似的人群。未来将如何精准的选择ADC药物，如何更为精确的解释分子表达与药物疗效的关系，还需要进一步的探索。
512-Phase 2 study of response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with localized triple-negative breast cancer: Results from the NeoSTAR trial.
NeoSTAR研究结果：一项基于应答指导sacituzumab govitecan（IMMU-132）新辅助治疗三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究。
背景：Sacituzumab govitecan（SG）是一种新型的药物抗体偶联物，由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）与一种靶向肿瘤抗原Trop2的人源单克隆抗体相结合，目前已被批准用于治疗经治的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。IMMU-132（NCT04230109）是一项Ⅱ期研究，用于评估SG作为新辅助治疗TNBC患者的疗效。主要目标是评估乳腺和淋巴结（ypT0/isN0）的病理完全缓解率（pCR）。次要目标包括评估放疗反应率，评估安全性和耐受性（CTCAE v5.0）和无事件生存期（EFS）。
方法：研究纳入了既往未接受过治疗的局部TNBC患者（肿瘤大小≥1cm，或淋巴结阳性肿瘤任何大小）。SG于第1、8天给药，以21天为一个周期，起始剂量为10 mg/kg，连续4个周期。4个周期后，活检证实有残留病灶的患者，可以根据医生的选择换用其他新辅助方案治疗，由医生酌情决定。主要研究终点为病理完全缓解率（pCR率），次要终点包括影像学缓解率、安全性、耐受性及无事件生存期（EFS）。影像学终点基于RECIST v1.1使用超声（US）或核磁共振成像（MRI）评估完全缓解（CR）及部分缓解（PR）。
结果：从2020年7月14日到2021年8月31日，共纳入50例患者（中位年龄为48.5岁）。绝大多数（98%；n= 49）患者完成4个疗程的SG。单药SG的pCR率为30%。
29例患者SG治疗后直接行手术治疗。总体上，单药SG的pCR率为30%（n = 15/50， 95% CI：18%～45%）。另外14例患者分别未达pCR：RCB-1（n=3）、RCB-2（n=7）和RCB-3（n=4）。在接受额外新辅助治疗的21例患者中，7例达到pCR（3例接受蒽环类治疗方案，2例接受卡铂/紫杉烷，1例接受多西他赛/环磷酰胺）。
在携带BRCA突变的患者中（n=8），7例在SG治疗后直接进行手术，6例达到pCR（75%，95% CI：42%～99%）。SG患者最常见的不良反应为恶心（82%，n=41）、疲劳（78%，n=39）、脱发（76%，n=38）、中性粒细胞减少（58%，n=29）、贫血（36%，n=18）和皮疹（48%，n=24）。6%的患者需要减少剂量。无患者因疾病进展或不良反应而停止SG治疗。在数据截止时（22年1月18日），没有患者出现疾病复发。
结论：作为首个ADC新辅助治疗TNBC的研究，SG在局限性TNBC中显示出了单药治疗的疗效。需要进一步研究SG最佳的治疗持续时间以及新辅助联合治疗策略，包括免疫治疗等。
专家点评
NeoSTAR研究是首个ADC药物在TNBC新辅助治疗中进行探索的研究，该研究分为单药SG和SG联合帕博利珠单抗两个治疗队列，是基于应答进行引导的Ⅱ期研究。SG于第1、8天静脉给药，21天为一个周期，4个周期后，活检证实有残留病灶没有达到pCR者，可以选择接受由医生决定的其他新辅助治疗方案，主要研究终点是pCR率。
本次会议报道了SG单药组的治疗结果，研究结果显示，单药SG的pCR率为30%，基线肿瘤负荷越低，pCR率越高。与以紫杉和蒽环为基础的新辅助治疗方案相比，4周期的SG单药具有周期短，毒副反应小的优势，如果未来还能够获得相似的生存数据，将为早期TNBC的降阶梯治疗提供思路。
此外，该研究中8例存在gBRCA突变的患者pCR率高达75%，与ASCENT研究结果相吻合，进一步提示SG在gBRCA突变的TNBC患者中可能具有更优的疗效。ADC与免疫治疗联合也是当前研究的热点，NeoSTAR研究中SG联合帕博利珠单抗队列的数据也十分值得期待！
徐莹莹教授
中国医科大学附属第一医院
中国医科大学附属第一医院乳腺外科行政副主任、辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会乳腺外科医师委员会青年委员
辽宁省医学会肿瘤学分青委会主任委员
MD Anderson Cancer Center 访问学者
主持国家自然科学基金课题3项，省部级课题5项。荣获省部级科技进步奖5项，第九届辽宁青年科技奖。2018年入选辽宁省百千万人才工程“百”层次。