编者按：在2021 ASCO中，发表了多个前列腺癌领域新研究结果，其中新型雄激素受体抑制剂恩扎卢胺的新数据引人注目。我们特邀北京大学肿瘤医院张宁教授、北京协和医院严维刚教授和北京大学第三医院刘承教授进行解读和点评，围绕真实世界数据和三期研究ARCHES事后分析，共同探讨新型内分泌药物在前列腺癌治疗中的角色。
503——ADAPT HR-/HER2+研究：通过对早期乳腺癌使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合/不联合紫杉醇周疗方案的新辅助治疗，探讨HR-/HER2+乳腺癌的降阶治疗方式。
背景：在HER2+早期乳腺癌（EBC）中，由于生存数据有限，最佳降阶梯的新辅助治疗方案，尤其是不联合化疗的治疗方案目前仍不清楚。在ADAPT-HR-/HER2+中我们给出的第一个生存数据为：早期HR-/HER2+乳腺癌患者接受12周的紫杉醇联合妥妥双靶的新辅助治疗后，显示出高达90%的pCR率；而在单独妥妥双靶治疗后，pCR率仅为34%，这一结果具有显著临床意义。
方法：前瞻性多中心WSG-ADAPT-HR-/HER2+Ⅱ期试验是ADAPT伞型系列研究的一部分。cT1-cT4c，cN0-3期的HR-/HER2+EBC患者（n=134）随机分入妥妥双靶联合/不联合紫杉醇周方案化疗组。所有肿瘤均为HR-（ER和PR<1%），HER2+（中心实验室确认FISH 2+阳性或免疫组化显示3+）。主要终点为pCR（ypT0/is/ypN0）；在pCR的患者中允许省略后续化疗。试验目的是比较P+T+paclitaxel（Pac）组的pCR与P+T组的早期应答（定义为3周后细胞数量低和/或Ki67下降>30%）。由于在P+T+Pac组中观察到pCR优势，试验提前终止。次要终点包括安全性、5年（远处）DFS、OS和转化研究。研究采用Cox回归分析。使用乳腺癌360面板评估PAM50亚型。
结果：134例患者随机分为P+T组（n=92）和P+T+Pac组（n=42）。60%的肿瘤为cT2-4期，临床淋巴结阳性率为42%。中位随访5年后，各研究组间在DFS、DDFS和OS方面无显著差异；在整个ITT人群中仅观察到13例iDFS事件（7例DDFS）。12周治疗后的pCR（与非pCR相比）与iDFS的改善密切相关（与研究组无关）（5y iDFS 98% Vs 87%，HR=0.32，95%CI：0.07～1.47；P=0.144）。
在69例pCR患者中，39例（56.5%）未接受后续化疗（P+T组：n=9，29%，P+T+Pac组：n=30，79%）；在这些患者中仅观察到1例远处复发（1.4%）。在不联合化疗的P+T组中，HER2低表达（IHC 1+/2+和FISH阳性）和/或PAM50基底样亚型患者（n=17，19%）未观察到pCR。在整个研究人群中，HER2低表达和/或无早期反应与更差的DDFS（P=0.029）和iDFS（P =0.068）密切相关。该试验未观察到新的安全指标。
结论：在这一项前瞻性多中心研究中，我们首次发现，无论是否使用后续的化疗，采用降阶梯新辅助化疗联合妥妥双靶治疗的患者的pCR和生存率都很好。不联合化疗方案的研究可能只需关注特定的患者（例如HER2高表达/非基底样肿瘤）。在ADAPT-HR-/HER2+中，仅12周新辅助P+T+Pac后的早期pCR与改善预后密切相关，因此可以作为进一步（降阶梯）治疗的临床预测指标。
这一组人群的特点是内生亚型为HER2 Enrich的比例较高，对靶向治疗更为敏感。研究者试图探寻最佳降阶梯的新辅助治疗方案，尤其是双靶去化疗方案。研究入组了T1-T4c，N0-3的134名患者，随机分到妥妥双靶组以及双靶联合12周紫杉醇化疗组。
结果显示，双靶化疗组pCR高达90%，去化疗组也可达到34%。在69例达到pCR的患者中，双靶化疗组有30例，去化疗组有9例后续没有接受辅助化疗。中位随访5年，两组的iDFS、DDFS和OS均无统计学差异；pCR患者的5年无病生存为98.5%，显著高于非pCR患者的82%，并且与治疗组无关。
研究还进行了早期穿刺病理评估，将3周后低细胞密度、Ki67较基线下降＞30%定义为“早应答”。双靶化疗组中“早应答”患者的pCR高达95%。去化疗组中，HER2低表达以及PAM50基底样亚型患者中没有观察到pCR。同时通过转化研究发现，免疫相关因子富集与pCR和生存呈正相关。
从这项研究中看到，无论是否进行后续辅助化疗，pCR与生存获益密切相关，尤其是双靶联合单药化疗方案的pCR和总体生存都很好。而在双靶去化疗方案需要进一步探索高选择性人群，如HER2高表达、非基底样亚型、早期应答以及免疫信号富集的患者。目前，还有一些致力于HER2阳性乳腺癌降阶治疗的研究也在进行，COMPASS研究通过4周期THP方案筛选，达pCR的患者辅助降阶；PHERGAIN研究通过PET-CT评估早期疗效、指导治疗降阶。未来，低毒方案筛选，早期疗效预测，都将助力靶向敏感型HER2阳性乳腺癌的优化治疗。
504——WSG-ADAPT HR+/HER2-化疗组结果：高危Luminal型乳腺癌复发风险评分、内分泌反应性和临床病理因素对预后的影响。
背景：在HR+/HER2-N0-1的早期乳腺癌（EBC）患者中，伴有 RS™> 25的绝经后患者和相当一部分绝经前患者似乎能从辅助化疗加内分泌治疗中获益。然而，这种强化治疗绝对获益的大小似乎取决于临床病理和生物学预后因素。我们首次公布了前瞻性Ⅲ期WSG-ADAPT HR+/HER2-试验的化疗部分结果，该试验结合了静态（基线空芯针穿刺中的RS）和动态（Ki67反应）生物标志物，以优化早期Lumial型乳腺癌的辅助治疗。
方法：临床高危HR+/HER2-的EBC（cT2-4或临床N+或G3或Ki67>15%）患者在手术前或空芯针穿刺后接受3（+/-1）周的标准内分泌治疗（绝经后：主要为AI；绝经前：TAM）。cN2-3或G3或Ki67>40%的患者直接随机进入化疗试验。RS 0-11的pN0-1患者或RS12-25/内分泌反应型的患者（内分泌治疗后热点区域Ki67<10%）单独使用内分泌治疗；剩下的高危人群被随机分配到化疗组：剂量密集型（新）辅助化疗（4周期紫杉醇序贯4周期EC化疗，每2周一次vs. 8周期纳米紫杉醇每周一次4周期EC化疗每2周一次），序贯内分泌治疗。主要终点是不同化疗选择对于生存的疗效比较；次要终点是关键预后因素对生存的影响。Kaplan-Meier和Cox比例风险模型用于估计生存曲线和风险比。在这项分析中，通过RS/ET内分泌反应确定了无选择偏倚的亚组。
结果：5625名患者接受了筛查，4621名患者（ITT）进入了试验。中位随访4.9年后发现，较高的基线和内分泌治疗后Ki67水平与较差的iDFS相关（均P <0.001）。在化疗组（n=2331）中，高RS、淋巴结状态和肿瘤大小通常与较差的iDFS相关。然而，N1和N0状态仅在年轻患者（<50岁）中存在iDFS的差异。在LN>4阳性的患者中（n=390），低RS与iDFS改善相关（RS0-11 vs RS>25：plog rank=0.016，5y iDFS 90%vs.64%）。在RS＞25（n=965）的患者中，低Ki67、N0期和c/pT1期与iDFS改善相关。尤其是内分泌治疗应答者的5年iDFS（84%）高于内分泌治疗无应答者（77%；plog-rank= 0.04）。接受化疗后的N0-1期RS 12-25/内分泌治疗无反应年轻患者（<50岁）的5年iDFS（89%）与单纯内分泌治疗的内分泌治疗反应型患者的5年iDFS（92%）相比，无显著性差异（plog-rank=0.249）。
结论：大型前瞻性III期ADAPT试验的高危队列的初步结果为>4枚淋巴结阳性的某些患者（如低RS）提供了良好预后的证据。此外，即使在高RS评分患者中，较低的内分泌治疗后Ki-67以及局限的肿瘤负荷患者很可能成为降阶梯化疗的标准治疗人群。
专家点评
哪些luminal型乳腺癌患者可以豁免化疗一直是研究的热点。对于绝经后N0-1患者，Oncotype 21基因以及Mammaprint 70基因已经用于辅助化疗的指导，但基因高风险的绝经后患者和相当一部分绝经前患者仍然需要辅助化疗。研究者将基因风险、内分泌反应性以及临床病理因素有机结合，试图探究高危Luminal型乳腺癌豁免化疗的可能。
患者首先进行21基因风险评分，接受三周期新辅助内分泌诱导治疗后，依据三周后的ki67表达、淋巴结状态、RS评分进行分层。N0-1/RS<25/ ki67 ≤10%的患者，给予单纯内分泌治疗；N0-1/ RS12-25/ ki67>10%，以及N2-3/ RS>25的患者，随机分配到两个密集方案化疗组。本次会议主要报道了关键预后因素对生存的影响。对于高危luminal型乳腺癌，肿瘤负荷，基因风险以及内分泌敏感性是预后的关键因素。
我们看到新辅助内分泌治疗的反应性对后续治疗有重要指导价值，在N0-1/RS12-25的患者中，反应型患者仅应用内分泌治疗和非反应型患者应用化疗联合内分泌治疗的5年iDFS、DDFS相似。即便在小于50岁的患者中，反应型患者5年DDFS可达97%。
那么，是否基因高风险的患者都需要进行辅助化疗呢？这项研究发现，在基因高风险患者中，低Ki67、低肿瘤负荷，比如N0和T1的患者，预后更好。尤其是内分泌反应型患者的5年DDFS显著优于非反应型。这也提示未来可以针对这部分患者开展去化疗的研究探索。
506——II期随机GeparNUEVO研究结果：三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助使用Durvalumab联合蒽环类/紫杉烷为基础的化疗疗效，证实Durvalumab可改善TNBC预后。
背景：GeparNuevo试验研究了在早期TNBC患者的标准新辅助化疗（NACT）中加入durvalumab——一种抗PD-L1检查点抑制剂（CPI）。Durvalumab增加了患者的病理完全缓解（pCR）率，尤其是在化疗开始前单独使用Durvalumab治疗的这部分患者（Loibl et al. Ann Oncol 2019）。
方法：GeparNuevo研究将经中心确认的cT1b—cT4a-d期的TNBC患者随机分为Durvalumab（D）1.5g静脉注射组或安慰剂组，每4周治疗一次。前2周（窗口期）给予D/安慰剂单药治疗（静脉注射0.75 g），随后每周给予D/安慰剂加纳米紫杉醇125 mg/m²治疗12周，序贯D/安慰剂联合表阿霉素/环磷酰胺化疗（EC）每2周一次，共4个周期。随机分组依据间质肿瘤浸润淋巴细胞（STIL）分层：低（≤10%），中等（11～59%），高（≥60%）。主要终点是pCR（ypT0-ypN0）。次要终点包括侵袭性无病生存率（iDFS）、远处无病生存率（DDFS）和总生存率（OS）。
结果：2016年6月至2017年9月共入组174名患者。Durvalumab治疗组的pCR率为53.4%，安慰剂为44.2%（调整后OR=1.53， 95% CI：0.82～2.84，P=0.182）。Durvalumab的疗效仅在试验队列中被观察到（pCR：61.0% vs 41.4%， OR=2.22， 95% CI：1.06～4.64， P=0.035; interaction P=0.048）。中位随访43.7(4.9～56.1）个月后，174名患者中发生34起iDFS事件。
pCR组和非pCR组的3年iDFS分别为92.0%和71.9%（log-rank p=0.002）。Durvalumab组3年iDFS为85.6%，安慰剂组为77.2%（HR=0.31，95%CI：0.13～0.74，P=0.0398）；3年DDFS 91.7% vs 78.4%（HR=0.37，95%CI：0.13～0.74，P=0.0078）；3年总生存率95.2% vs 83.5%（HR=0.24，95%CI：0.08～0.72，p=0.0108）。实验组及对照组的iDFS、DDFS和OS无差异。
结论：在TNBC新辅助化疗中加用Durvalumab后，尽管pCR仅有小幅度增加，术后无持续性，但Durvalumab的加入可显著改善长期生存。辅助治疗中是否需加用CPI仍值得商榷。
专家点评
三阴性乳腺癌具有肿瘤突变负荷高、T细胞浸润丰富、PD-L1高表达等特点，是免疫治疗的潜在优势人群。免疫检查点抑制剂已经在PD-L1阳性的晚期TNBC中展现出生存优势。那么在新辅助治疗时，患者体内有更高的肿瘤抗原负荷，更有利于效应T细胞启动，是否会有更好的疗效？研究者尝试探索在紫杉序贯蒽环新辅助化疗的基础上联合PD-L1单抗的疗效以及配伍方式。
患者先接受两周窗口期的Durvalumab或安慰剂治疗，然后进行活检，再接受Durvalumab或安慰剂联合白紫序贯EC密集方案治疗。在纳入117例患者后，数据监查委员会认为开始化疗的平均时间较长，所以去除了原方案中化疗前预处理。最终共有174例患者随机分组，其中117例参与了窗口期治疗。
主要研究终点pCR在整体人群中是阴性结果，但在接收窗口期治疗的患者中，Durvalumab组pCR达61%，显著高于安慰剂组的41.4%。肿瘤内淋巴细胞浸润增加是pCR的预测因子，提示Durvalumab可能通过刺激淋巴细胞从基质迁移到肿瘤内来调节免疫微环境，同时也支持了窗口期诱导方式。Durvalumab组3年iDFS、DDFS和总生存均显著优于对照组。在Durvalumab组，pCR患者的3年无病生存达95.5%。
从这项研究中，我们看到仅接收新辅助阶段的免疫治疗，获得pCR的患者即可取得长期的生存改善，这也体现了免疫治疗具有应答后长期获益的优势。对于早期乳腺癌我们更应注重疗效与毒副反应的平衡，辅助治疗中是否应继续应用免疫检查点抑制剂仍待商榷。免疫治疗为三阴性乳腺癌患者带来曙光，而未来免疫新辅助治疗的优势人群，配伍方案，配伍方式仍然需要进一步探索。