2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月9日-12日在美国圣安东尼奥举行。本届SABCS上，法国居里研究所Francois-Clement Bidard教授公布了SERENA-6研究最终PFS数据以及基于ctDNA的探索性分析结果，引起了广泛关注；肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院秦文星教授、修雪梅医师对该研究数据进行介绍和解读。
编者按：2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月9日-12日在美国圣安东尼奥举行。本届SABCS上，法国居里研究所Francois-Clement Bidard教授公布了SERENA-6研究最终PFS数据以及基于ctDNA的探索性分析结果，引起了广泛关注；肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院秦文星教授、修雪梅医师对该研究数据进行介绍和解读。
作为专注于乳腺癌临床研究与诊疗一线的从业者，对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者治疗，我们和大家一起见证了从化疗主宰到内分泌治疗基石地位的确立，再到CDK4/6抑制剂带来的治疗格局重塑。然而，HR+/HER2-晚期乳腺癌作为一种典型的慢性病，其治疗的核心命题始终是如何系统性地延缓耐药、延长每一线治疗的有效时间，从而让患者在更长的高质量生存期中与疾病长期共存。
研究简介
近期公布的III期SERENA-6研究（一项随机、双盲、多中心临床试验）结果，正是对这一命题的前瞻性回应。该研究达到其主要终点，证实对于一线“AI（芳香化酶抑制剂）+CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）”治疗期间ctDNA检测到ESR1突变的患者，提前将AI更换为Camizestrant，可显著延长无进展生存期（PFS）。根据2025年ASCO上公布的数据，与继续原方案相比，主动换药组将疾病进展或死亡风险降低了56%（风险比<hr/>为0.44）。
而在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的最终PFS分析及ESR1m ctDNA动态的探索性分析中，这一获益得到进一步巩固：Camizestrant组的中位PFS延长至16.6个月，对照组为9.2个月，风险比（HR）为0.46，意味着疾病进展或死亡风险降低了54%。更值得注意的是，探索性分析发现，换用Camizestrant仅2个月后，大多数患者的ctDNA中ESR1突变即基本被清除。这不仅是一项临床试验的成功，更可能预示着一种从“进展换药”转向“主动换药”的全新疾病管理范式的到来。
专家点评
一、研究设计之精妙：从“被动应对”到“主动干预”的范式跃迁
晚期肿瘤的传统治疗模式，本质上是“反应式”的。我们设定一个治疗线序，待现行方案经影像学评估确认失败（疾病进展）后，再启动下一线治疗。这种模式存在固有缺陷：当影像学可见进展时，肿瘤的生物学特性可能已变得极为复杂，形成了多克隆、多机制并存的复杂耐药生态，此时换用的后续治疗往往事倍功半。
SERENA-6研究设计的颠覆性在于，它将治疗干预的节点大幅前移。其核心逻辑在于识别并利用了一个关键的“治疗窗口期”：即从耐药性在分子层面萌芽（检测到ESR1突变），到其在解剖层面造成可见后果（影像学进展）之间的时间差。这个窗口期，正是我们进行“精准干预”的黄金机会。
研究选择“AI+CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）”这一全球一线标准治疗作为背景舞台，极具现实意义。它直接面向临床实践中最大规模的患者群体，通过定期、动态的循环肿瘤DNA（ctDNA）监测作为“哨兵”，研究精准捕捉到那些已悄然出现ESR1突变这一特定耐药信号的患者。此时，研究并非等待他们临床失败，而是立即启动随机分组，对比“维持原策”与“主动升级”的结局。
这种“换药不换伴”的策略（将AI替换为作用机制更强、对突变受体有效的口服SERD药物Camizestrant，同时保留CDK4/6抑制剂），体现了精准的治疗智慧。其核心逻辑在于：CDK4/6抑制剂仍是抑制肿瘤增殖的主力，但其搭档AI因ESR1突变而效力下降。在肿瘤负荷尚低、耐药机制相对单纯时，主动更换为有效的SERD，旨在重建有效内分泌抑制，从而延长当前治疗线的获益。
二、科学内涵之深刻：深化对内分泌耐药动态进程的理解
基于上述前瞻性的研究设计，SERENA-6研究的结果在科学层面为我们理解内分泌治疗耐药提供了三重深刻启示。
首先，它强有力地证实了“ESR1突变是AI治疗获得性耐药的关键驱动因素”这一假说。研究中，对照组（继续AI+CDK4/6抑制剂）的患者在检测到ESR1突变后，中位PFS较短，直观表明一旦此突变出现，原有的AI治疗便难以继续有效控制肿瘤。而实验组换用Camizestrant后取得的PFS显著延长，则反向证明，针对这一特定机制进行干预，可以重新获得深刻的疾病控制。
其次，它揭示了肿瘤异质性演化的时间动态。在AI治疗压力下，ESR1突变克隆被选择并扩增，但在早期，理论上来讲，它可能尚未成为绝对主导克隆，或尚未与其他耐药机制（如PI3K通路改变、RB1丢失等）相结合。此时进行干预，目标单一，阻力较小，成功率自然更高。若等到临床进展，肿瘤可能已进化成一个耐药机制混杂的“丛林”，治疗难度剧增。SERENA-6的成功，为“在耐药复杂性升级之前进行精准打击”提供了成功范例。
最后，它凸显了ctDNA作为实时、动态生物标志物的巨大临床潜力与里程碑意义。组织活检是静态的、有创的，难以重复，而ctDNA实现了对肿瘤基因组全景的无创、动态监测，犹如为医生安装了一副“透视镜”，能够实时窥见肿瘤内部的分子演变。SERENA-6是“液态活检指导治疗决策”从概念走向常规临床实践的一座里程碑。
三、临床实践之变革：引领个体化慢病管理新篇章
SERENA-6研究成果的落地，将对HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践产生深远影响，推动其向更精细的个体化慢病管理模式演进。
3.1治疗策略的主动化与前瞻化
未来，对于一线接受“AI+CDK4/6抑制剂”治疗的患者，定期的ctDNA监测（尤其是ESR1突变）可能成为标准诊疗的一部分。治疗决策将不再单单依据影像学复查结果，而是结合分子监测的动态结果。临床医生将扮演更积极的“管理者”角色，在分子警报响起时，即与患者讨论提前干预的利弊。然而，这一模式的实施，高度依赖于检测技术的灵敏度、特异性及标准化，以及患者对于“在影像学无进展时基于血液检测结果换药”这一概念的接受度与依从性。
3.2药物序贯的优化与再定义
Camizestrant这一口服SERD凭借SERENA-6的数据，其临床定位将更加清晰。它不仅是后线挽救治疗的选择，更是前线治疗出现特定耐药信号时的优选升级策略。这将优化整体序贯治疗，可能使更多患者在一线治疗中累积更长的获益时间，推迟向化疗的过渡。
3.3患者获益的深化
对于患者而言，这意味着更长的疾病控制期、更少的因进展带来的心理冲击、以及可能更好的生活质量。主动换药虽然也可能带来新的副作用谱（需待详细安全性数据公布），但其目标是在症状出现前控制肿瘤，这与在进展后再更换药物有着本质的体验差异。
3.4对药物研发的启示
SERENA-6研究的成功模式可被广泛借鉴。未来，针对其他正在浮现的耐药机制（如PIK3CA突变、RB1缺失等），同样可以采用这种“背景治疗+动态监测+精准切换”的试验设计，系统性地构建一个针对不同耐药机制的“精准换药图谱”，实现真正的“精准序贯治疗”。
四、研究的局限性与真实世界挑战
在欢呼这一范式进步的同时，我们必须清醒认识到SERENA-6研究的局限性及其实施面临的真实世界挑战。
人群选择性与数据缺口：研究仅纳入一线治疗期间ctDNA检出ESR1突变的患者，其结果不能外推至所有HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。目前仅公布了主要终点PFS的阳性结果，总生存期（OS）数据、详细的安全性谱、患者报告结局及生活质量对比数据尚待公布，这些对于全面评估该策略的获益风险比至关重要。
检测与实施的现实壁垒：频繁的高灵敏度ctDNA监测成本高昂，且其标准化、质量控制及结果解读的规范性仍属全球性挑战。此外，患者教育、医患共同决策流程的优化，以及医生对新模式的适应，都是成功实施不可或缺的非技术环节。
五、中国诊疗环境下的特别考量
SERENA-6研究提供的模式在中国落地兼具独特挑战与机遇：
挑战：尽管国内液态活检技术发展迅速，但不同检测公司的Panel设计、测序深度与生信分析标准不一，亟需行业共识或监管指导以实现结果互认。口服SERD类药物在国内的上市时间与医保准入进程（参考既往创新药审批节奏，通常需要一定周期）将直接影响其可及性。
机遇：我国庞大的患者基数为开展“动态监测-精准干预”的本土化真实世界研究提供了宝贵资源。临床医生与研究者可借此积累中国人群数据，探索符合国情的监测频率（如每2-3周期一次）与成本控制方案。政策制定者可考虑将经严格验证的伴随诊断检测与创新治疗模式共同纳入价值评估框架。
未来，如何将ctDNA动态监测纳入国家乳腺癌诊疗规范或临床路径，将是实现该模式规模化应用的关键一步。
六、未尽之问与未来展望
SERENA-6研究的成功开启了一系列新的科学探索方向：
其一，最佳切换时机：是在ESR1突变一出现就换药，还是等待其丰度达到某个阈值？这需要更精细的ctDNA动力学研究来定义干预临界点。
其二，耐药机制的多样性：ESR1突变只是耐药故事的一部分。对于未检出该突变但仍进展的患者，其分子机制（如PIK3CA突变、表观遗传改变等）是什么？如何建立覆盖更广的监测Panel和干预图谱？
其三，监测经济学模型：如何在疗效、成本与可及性之间找到平衡？需要建立卫生经济学模型，探索最具成本效益的监测频率和策略。
七、总结、启示与展望
综上所述，SERENA-6研究是一项集前瞻性设计、精准医学理念和深刻临床洞察于一体的杰出工作。它不仅是Camizestrant的胜利，更是整个HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗理念的一次范式升华，标志着我们从被动应对疾病进展的时代，迈向主动管理耐药演变的新纪元。
这一转变对临床医生提出了新的要求与行动方向：首先，需积极学习ctDNA等动态监测技术的临床解读与局限性；其次，在临床实践中，对于一线使用AI+CDK4/6抑制剂的患者，可开始有意识地探讨动态监测的可能性，并在条件合适时审慎参与相关研究；最后，也是最重要的，是加强与患者的沟通，共同理解“动态管理”的理念，为未来治疗模式的平滑过渡做好准备。
前路虽仍有技术标准化、成本可及性等多重挑战，需要学界、产业界和医保政策制定者共同努力，但未来已来。SERENA-6正如一盏明灯，照亮了我们从“进展换药”转向“主动换药”的出击之路，最终目标是为每一位患者赢得更长久的高质量生存时间。
秦文星教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、硕士生导师
复旦肿瘤厦门医院院长助理、肿瘤内科执行主任
国之名医·青年新锐人民好医生金山茶花·金奖
上海青年拔尖人才明珠菁英人才
中国临床肿瘤学会青年专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专委会常委
中国临床肿瘤学会转化医学专委会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专委会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会秘书长
中国抗癌协会海峡交流专委会常委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委员会委员
上海市医师协会肿瘤精准诊疗专委会副会长
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专委会副主委
福建省抗癌协会肿瘤内科专委会副主委
修雪梅医师
新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院
肿瘤科主治医师肿瘤学硕士研究生
擅长肿瘤内科常见肿瘤的综合治疗，尤其擅长乳腺癌及头颈部恶性肿瘤的综合诊治
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会大肠癌专业委员会委员
新疆抗癌协会肿瘤营养专业委员会第一届委员
新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会心理社会肿瘤学专业委员会委员
新疆抗癌协会康复与姑息专业委员会委员
喀什地区医学会肿瘤专业委员会委员
发表SCI 2篇核心期刊多篇
京公网安备 11010502033352号