编者按：新型抗体偶联药物（ADC）在HRE2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）领域已取得一系列突破性研究进展，成为国内外指南推荐的二线治疗新标准。对于经过抗HER2治疗的HER2+mBC患者，当前及未来有哪些后线治疗策略？近日举行的2025年ESMO BC大会有多项研究进展讨论了这一主题。

 

 

DESTINY-Breast03（DB-03）和DESTINY-Breast02（DB-02）研究，分别在二线及后线治疗中，证实了T-DXd相较于T-DM1以及研究者选择的治疗方案的显著PFS和OS获益。基于这些研究进展，T-DXd已成为国内外指南推荐的HER2+晚期乳腺癌的二线治疗方案。目前有关T-DXd的后续治疗数据十分有限。本次ESMO BC大会报道了一项DB-02和DB-03研究的探索性分析^[1]，评估了T-DXd后首次给予的抗HER2治疗的持续治疗实践（DoT）。

 

研究结果显示，T-DXd之后常见的首次性抗HER2全身治疗包括：

 

在DESTINY-Breast02中为HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗（n=96）、曲妥珠单抗联合治疗（n=84）、曲妥珠单抗单药治疗（n=18）和帕妥珠单抗联合治疗（n=10）；其中位DoT分别为4.8、5.7、5.2和7.0个月；

 

在DESTINY-Breast03中为T-DM1（n=61）、曲妥珠单抗联合治疗（n=20）和HER2 TKI联合治疗（n=20），其中位DoT分别为7.6、5.1、5.2和9.0个月。

 

DCO，数据截止；NA，不适用。a意向治疗人群。b停用T-DXd后接受特定抗HER2治疗的患者。

 

这项探索性分析结果显示，在T-DXd之后给予的各种抗HER2靶向治疗的持续治疗时间具有临床意义，这些结果表明T-DXd之后的持续治疗时间并未受到不利影响，对于在HER2+晚期乳腺癌，T-DXd的后续治疗可以考虑其他抗HER2靶向治疗。

 

 

上述DB-02和DB-03研究后线治疗的探索性分析，反映了当前的临床实践，仍以抗HER2靶向单药治疗或联合化疗。本次ESMO BC大会还报道了其他联合治疗模式的可行性。

 

一项来自美国的多中心、随机、II期临床试验^[2]，探讨了T-DM1联合CDK4/6抑制剂派柏西利vs.T-DM1单药用于接受过双靶治疗（≤2线晚期治疗）HER2+mBC患者，其中T-DM1剂量为3.6 mg/kg，每3周一次；派柏西利为125 mg口服，每21天周期的第5-18天服用。研究共入组了52例患者（T-DM1组14例，T-DM1＋派柏西利组38例），T-DM1组和T-DM1＋派柏西利组的中位PFS分别为8.3个月和16.9个月，其中ER+和ER-亚组患者的中位PFS分别为16.9个月和17.1个月。T-DM1组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR，定义为完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或疾病稳定[SD]≥6个月）分别为18.2%和63.6%，而联合组分别为42.9%和85.7%。联合组中，3例患者达到CR，12例达到PR。该联合方案未发现新的安全性问题，不良反应与两种药物的已知特征一致。

 

SGNTUC-019是一项II期篮子试验^[3]，此次ESMO BC报道了图卡替尼（300 mg口服，每日两次）联合曲妥珠单抗（8 mg/kg静脉注射，随后每3周6 mg/kg，每21天为1个周期）用于既往接受过至少1线局晚期或晚期治疗的HER2+mBC患者。研究共纳入了31例患者（其中87%为HR+疾病），中位治疗线数为3，确认的ORR为41.9%，包括2例CR和11例PR，中位持续缓解时间（DOR）为18.2个月。中位PFS和OS分别为10.9个月和32.7个月。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为腹泻（71%）和恶心（39%）；最常见的≥3级TEAEs为腹泻（13%）、ALT升高（10%）和高血压（10%）。两名患者（6%）因TEAEs停止使用图卡替尼，但继续使用Tras，没有TEAEs导致死亡。

 

另一项来自澳大利亚的单臂II期BCT1703 DIAmOND研究^[4]，评价了曲妥珠单抗联合tremelimumab（一种靶向组织因子的抗体偶联药物）和度伐利尤单抗（抗PD-L1免疫检查点抑制剂）用于至少接受过一线晚期治疗的HER2+mBC曲妥珠单抗耐药患者的疗效和安全性。该研究包括3个队列：队列1（C1）为ER+（≥1%）患者，队列（C2）为ER阴性（＜1%）患者，接受tremelimumab 75mg联合度伐利尤单抗1500mg每4周一次（Q4W），曲妥珠单抗2mg/kg每1周一次（Q1W）治疗12周，之后继续每3周一次（Q3W）度伐利尤单抗1120mg和曲妥珠单抗6mg/kg；队列3（C3）不区分ER状态，接受单剂量tremelimumab 300mg，以及持续（Q3W）的度伐利尤单抗1120mg和曲妥珠单抗6mg/kg联合治疗。研究结果如下表所示，总体人群的ORR为16%，其中PD-L1+和TILS≥5%患者的ORR分别为38%和25%。ER+患者的疗效较为亮眼，三个人群的ORR分别为27%、100%和63%。安全性方面，≥3级不良事件（C1/C2为66%，C3为53%）和特别关注的不良事件（C1/C2为66%，C3为68%）与已知毒性一致。

 

 

综上所述，T-DXd用于前线治疗后，接受其他的抗HER2靶向单药或联合治疗仍有临床获益；而多项小样本的II期试验探讨了更多HER2+mBC后线的联合治疗方案，包括联合其他TKI、ADC、CDK4/6抑制剂、免疫检查点抑制剂，均显示了积极的抗肿瘤活性，未来需要通过更大样本的前瞻性随机对照研究加以验证。

 

▌参考文献：

 

[1]Fasching Peter A.，et al.HER2-directed therapies administered after trastuzumab deruxtecan(T-DXd)remain effective in patients(pts)with metastatic breast cancer(mBC):Exploratory analysis from DESTINY-Breast02 and-03.ESMO BC[Presentation Number 322P].2025.

 

[2]Chalasani Pavani，et al.Phase II trial of TDM-1 and palbociclib in metastatic HER2 positive breast cancer.ESMO BC[Presentation Number 305MO].2025.

 

[3]Okines Alicia，et al.Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-mut MBC:Final analysis of a phase II basket study(SGNTUC-019).ESMO BC[Presentation Number 304MO].2025.

 

[4]Loi Sherene，et al.Primary efficacy results of tremelimumab and durvalumab in combination with trastuzumab in trastuzumab resistant advanced HER2-positive breast cancer:BCT1703 DIAmOND.ESMO BC[Presentation Number 301MO].2025.

 

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